| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Rheumatoid Arthritis |
| Artritis Reumatoide |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rheumatoid Arthritis |
| Artritis Reumatoide |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess whether BMS-817399 in combination with methotrexate is effective in treating moderate to severe rheumatoid arthritis |
| Evaluar si BMS-817399 en combinación con metotrexato es eficaz para tratar Artritis Reumatoide de grado moderado a severo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.) To assess the safety and tolerability of BMS-817399 in subjects with RA.
2.) To assess the proportion of subjects versus placebo who achieve the American College of Rheumatology criteria for 20% (ACR 20), 50% (ACR 50), and 70% (ACR 70) response in each treatment group over 12 weeks.
3.) To assess improvements in physical function over 12 weeks versus placebo as measured by the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI)
4.) To assess the PK of BMS-817399 over 12 weeks in subjects with RA. |
1)Evaluar la seguridad y tolerabilidad de BMS-817399 en sujetos con AR.
2)Evaluar la proporción de sujetos que alcanzan los criterios del American College of Rheumatology para respuesta del 20% (ACR 20), 50% (ACR 50) y 70% (ACR 70) en cada grupo de tratamiento a lo largo de 12 semanas en comparación con placebo.
3)Evaluar las mejoras en la función física a lo largo de 12 semanas en comparación con placebo, medidas con el índice de discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-DI).
4)Evaluar la FC de BMS-817399 a lo largo de 12 semanas en sujetos con AR. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
- Arthrocentesis sub study : in vitro functional chemotaxis assay will be performed to measure the ability of BMS-817399 to inhibit
synovial fluid-induced chemotaxis of a human monocytic cell line. This assay may be informative as a predictive biomarker to identify patients where CCR1 plays a more important role in the disease pathogenesis.Please refer to the main protocol (section 5.6.3, ...)
- Pharmacokinetics sub-study : Samples will also be collected from approximately 45 study subjects, who consented to participate in this substudy and independent of treatment assignment, at additional sparse PK time points on study Day 15. Please refer to the main protocol (section 5.5, ...)
- Pharmacogenetics Blood Sample Amendment Number 01 - Site Specific (version 1.0 dated 06-Jul-11). The objective of this Amendment is to permit the collection and storage of blood samples
for use in future exploratory pharmacogenetic research. Bristol-Myers Squibb will use DNA obtained from the blood sample and health information collected from the main clinical trial, IM126004 to study the association between genetic variation and drug response. |
-Subestudio de Artrocentesis: se llevará a cabo un ensayo in vitro de quimiotaxis funcional para medir la capacidad de BMS-817399 para inhibir el líquido sinovial inducida por quimiotaxis de una línea celular de monocitos humanos. Este ensayo puede ser de carácter informativo como un biomarcador predictivo para identificar pacientes en los que CCR1 juega un papel más importante en la pathogenesis. Por favor vea el protocolo principal (sección 5.6.3,.)
-Subestudio de Farmacocinética : Las muestras también se recogerán a partir de aproximadamente 45 sujetos del estudio, que consintieron en participar en este subestudio e independiente de la asignación del tratamiento, en los puntos más escasos de tiempo en el día de estudio15. Por favor, consulte con el protocolo principal (sección 5.5, ...)
-Farmacogenética de muestra de sangre Enmienda Número 01 - específicos del sitio (versión 1.0 de fecha 06-Jul-11). El objetivo de esta enmienda es permitir la recogida y almacenamiento de muestras de sangre para su uso en futuras investigaciones exploratorias farmacogenética. Bristol-Myers Squibb utilizará ADN obtenido de la muestra de sangre e información de salud procedente del ensayo clínico principale, IM126004 para estudiar la asociación entre la variación genética y respuesta a los fármacos. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects, 18 years of age or older, with rheumatoid arthritis (RA) for at least 6 months prior to screening;
2. Subjects must have a tender joint count of at least 6 (28 joint count), swollen joint count of at least 6 (28 joint count) at screening. All subjects must have clinical evidence of synovitis in one hand/wrist at screening;
3. Serum C-reactive protein (hsCRP) above upper limits of normal at screening;
4. Subjects must have been treated with and tolerated MTX therapy at a weekly oral or parenteral dose ? 15 mg for ? 4 months prior to screening. Dose must be stable, with no change in route of administration, for ? 6 weeks prior to randomization. A MTX weekly dose as low as 7.5 mg is permitted if due to toxicity/intolerability;
5. Subjects must be receiving folic acid, folinic acid, or leucovorin supplementation at a stable dose for at least 4 weeks prior to radomization;
6.Subjects who were previously treated with up to two TNF-? inhibitors;
7. If taking antimalarials (e.g. hydroxychloroquine or chloroquine), subject must have been on a stable dose for ? 4 months prior to randomization;
8. If taking non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), subjects must have been on stable doses for ? 2 weeks prior to randomization;
9. If taking oral corticosteroids, daily doses must be ? 10 mg/day of prednisone or equivalent and stable for ? 4 weeks before randomization;
10. Subject is willing to participate to the study and has signed the informed consent prior to undergoing any screening procedures;
11. Women of childbearing potential (WOCBP) and men must agree to use at least two acceptable methods to avoid pregnancy for the entire study period and until 60 days (for women) and 90 days (for men) after the last dose of BMS-817399. WOCBP must have a negative urine pregnancy test at screening, randomization and at scheduled visits throughout the study. |
1. Varones y mujeres ? 18 años de edad con un diagnóstico de AR según los criterios estándar, desde al menos 6 meses antes de la selección.
2. Los sujetos deben tener un mínimo de 6 articulaciones dolorosas y 6 inflamadas (en ambos casos, sobre un recuento de 28 articulaciones) con evidencia de sinovitis en el examen clínico en al menos una mano o muñeca en la selección.
3. Una PCRas > límite superior de la normalidad según el valor del laboratorio central en la selección
4. Los sujetos deben haber sido tratados con y tolerar el tratamiento con MTX a una dosis semanal de al menos 15 mg durante al menos 4 meses antes de la selección y deben estar recibiendo una dosis estable de MTX, sin cambio en la vía de administración, durante al menos 6 semanas antes de la aleatorización (Día 1). Sólo se permite que la dosis semanal de MTX sea de 7,5 mg si existe documentación verificable en la historia clínica, antes de la entrada en el estudio, de que el sujeto no respondía a, al menos, 15 mg o una dosis superior y la dosis se redujo por toxicidad/intolerabilidad
5. Los sujetos deben estar recibiendo suplementos de ácido fólico, ácido folínico o leucovorina a una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización
6. Se permitirá participar en el estudio a sujetos que hayan sido tratados previamente con hasta dos inhibidores del TNF-?.
7. Si el sujeto está recibiendo antipalúdicos (p. ej., HCQ o CQ), la dosis debe haber sido estable durante al menos 4 meses antes de la aleatorización.
8. Si el sujeto está tomando antinflamatorios no esteroideos (AINE) la dosis deben permanecer estables durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización (día 1)
9. Si el sujeto está tomando corticosteroides orales, la dosis diaria deben reducirse a ? 10 mg/día de prednisona o equivalente de prednisona durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización (Día 1).
10. El sujeto está dispuesto a participar en el estudio y ha firmado el consentimiento informado antes de someterse a ningún procedimiento de selección.
11. Las mujeres potencialmente fértiles y los varones deben estar de acuesdo en usar al menos dos métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio y hasta 60 días (para mujeres) y 90 dias para hombres después de la última dosis de BMS-817399. Las mujeres potencialmente fértiles deben tener una prueba de embarazo negativa en orina en la selección, aleatorización y en las visitas del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Arthritis onset prior to 16 years of age or subjects with documented juvenile RA;
2. Subjects who are bed- or wheelchair-bound;
3. Subjects with other autoimmune diseases or arthritis syndromes;
4. Women who are pregnant, breastfeeding or with a positive pregnancy test at screening or prior to randomization.
5. Subjects who have any condition that could impact upon the absorption of study drug (i.e., gastric stapling, duodenal surgery, malabsortion syndrome).
6. Subjects with a history of, or a concurrent severe, progressive, or uncontrolled disease (other than RA) that in the opinion of the investigator might place the subject at unacceptable risk for participation in this study.
7. Subjects who have present or previous (last 5 years) malignancies, except history of cured squamous or basal skin cell carcinoma or cured breast or cervical cancer.
8. Subjects at risk for tuberculosis (TB) or with evidence of TB clinical history, chest X rays or tuberculin skin test;
9. Subjects with evidence of active or latent bacterial or viral infections (including HIV); Positive blood screen for hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody;
10. Subjects with any serious bacterial infection within the last 2 months, unless treated and resolved with antibiotics;
11. Subjects who have clinically significant drug or alcohol abuse or known cirrhosis including alcoholic cirrhosis;
12. If a subject has received any of the following treatments, the indicated washout period prior to randomization must be followed:
a. Oral or injectable azathioprine, gold, D-Penicillamine, cyclosporine, anakinra, etanercept, parenteral or intra-articular corticosteroids: 30 days;
b. Leflunomide: 6 months unless an active washout with cholestyramine has been performed;
c. Mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, tacrolimus or other immunosuppressant: 3 months;
d. Adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab pegol, abatacept or tocilizumab: 60 days;
e. Rituximab or any B-cell depleting agent: 1 year.
13. Use CYP3A4 inhibitors or inducers during the study;
14. Subjects with ALT or AST ? 1.5x upper limit of normal (ULN), total bilirubin ? 1.4x ULN, estimated GFR < 60 mL/min/1.73m2, hemoglobin < 10.0 g/dL, white blood cell count < 3,500/mm3, absolute neutrophil count < 1,700/mm3 or platelets < 125,000/mm3. |
1. Aparición de la artritis antes de los 16 años de edad o sujetos con Artritis Reumatoide juvenil documentada
2. Sujetos confinados a una cama o una silla de ruedas
3. Sujetos con otras enfermedades autoinmunitarias o síndromes de artritis
4. Mujeres embarazadas, en lactancia o mujeres con una prueba de embarazo positiva en el momento de la selección o antes de la administración del producto en investigación.
5. Sujetos que tienen cualquier problema que podría afectar a la absorción del fármaco del estudio (p. ej., colocación de grapas en el estómago, cirugía duodenal, síndrome de malabsorción).
6. Sujetos con historia de enfermedad o enfermedad o problema concurrente severa, progresiva o incontrolada (diferente a la AR) que, en opinión del investigador, sometería al sujeto a un riesgo inaceptable al participar en el estudio.
7. Sujetos que tienen neoplasias malignas presentes o previas, excepto antecedentes de carcinoma espinocelular o basocelular curado o cáncer de mama o cervical curado durante al menos 5 años sin pruebas de recurrencia.
8. Sujetos con riesgo de tuberculosis (TB) o con evidencia de Pruebas clínicas, radiográficas o de laboratorio actuales de TB activa
9. ujetos con evidencia de infecciones bacterianas o víricas actias o latentes (incluido VIH), Cribado sanguíneo positivo para antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpo de la hepatitis C.
10.Sujetos con cualquier infección bacteriana grave en los últimos 2 meses, a menos que se haya tratado y resuelto con antibióticos
11.Sujetos con abuso clínicamente significativo de drogas o alcohol o cirrosis conocida incluida la cirrosis alcohólica.
12.Si el sujeto ha recibido cualquiera de los tratamientos siguientes, se debe seguir el periodo de lavado indicado antes de la aleatorización:
a)Pacientes que han recibido azatioprina oral o inyectable, oro, D-penicilamina, ciclosporina, anakinra, etanercept, glucocorticoides intraarticulares o parenterales: 30 dias;
b)Leflunomida: 6 meses, a menos que se haya realizado un lavado activo con colestiramina.
c)Micofenolato mofetil, ciclofosfamida, tacrolimus u otro inmunosupresor: 3 meses;
d)Adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab pegol, abatacept o tocilizumab: 60 días;
e)Rituximab o cualquier agente deplecionador de los linfocitos B: 1 año;
13)Uso de fármacos inductores o inhibidores de CYP.
14.ALT o AST sérica ? 1,5 veces el LSN, bilirrubina total ? 1,4 veces el LSN, TFG estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73m2., Hemoglobina < 10,0 g/dl., recuento de leucocitos (LEU) < 3,500/mm3 (3,5 x 109/l), recuento absoluto de neutrófilos < 1.700/mm3 (1,7 x 109/l) o plaquetas < 125.000/mm3 (125 x 109/l). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| DAS28-CRP change from baseline of both BMS-817399 doses versus placebo at 12 weeks |
| cambio del DAS28-PCR respecto a la basal para las dos dosis de BMS-817399 versus placebo a las 12 semanas |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks following first treatment |
| A las 12 semanas después del primer tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.) To assess the safety and tolerability of BMS-817399 in subjects with RA.
2.) To assess the proportion of subjects versus placebo who achieve the American College of Rheumatology criteria for 20% (ACR 20), 50% (ACR 50), and 70% (ACR 70) response in each treatment group over 12 weeks.
3.) To assess improvements in physical function over 12 weeks versus placebo as measured by the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI)
4.) To assess the PK of BMS-817399 over 12 weeks in subjects with RA. |
1.Evaluar la seguridad y tolerabilidad de BMS-817399 en sujetos con AR.
2.Evaluar la proporción de sujetos que alcanzan los criterios del American College of Rheumatology para respuesta del 20% (ACR 20), 50% (ACR 50) y 70% (ACR 70) en cada grupo de tratamiento a lo largo de 12 semanas en comparación con placebo.
3.Evaluar las mejoras en la función física a lo largo de 12 semanas en comparación con placebo, medidas con el índice de discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-DI).
4.Evaluar la FC de BMS-817399 a lo largo de 12 semanas en sujetos con AR. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.) Over 16 weeks (12 weeks of treatment followed by 4 weeks of safety monitoring)
2.) Over 12 weeks
3.) Over 12 weeks
4.) Over 12 weeks |
1.) A lo largo de las 16 semanas (12 semanas de tratamiento seguidas de 4 semanas de seguimiento)
2.) A lo largo de 12 semanas
3.) A lo largo de 12 semanas
4.) A lo largo de 12 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Predictive Biomarker Assessments, Outcomes Research assessment |
| Las evaluaciones de predicción de biomarcadores, la evaluación de la Investigación de Resultados |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The completion of the study will occur after the last subject has completed the last visit (Study discharge visit, Day 113), whether to completion or through discontinuation. |
| El estudio terminará después de que el último sujeto haya completado la última visita (Día 113, salida del estudio) ya sea a través de terminación o interrupción del tratamiento. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 7 |
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