| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Hepatocellular Carcinoma |
| Carcinoma epatocellulare avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Liver Cancer |
| Tumore al fegato avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019703 |
| E.1.2 | Term | Hepatic neoplasms malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess overall survival |
| L’obiettivo primario di questo studio è: •Sopravvivenza generale |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - Assessment of safety and tolerability - Assessment of progression-free survival (PFS), tumor response rate by RECIST (1.1) criteria and time to progression (TTP) |
| Gli obiettivi secondari dello studio sono i seguenti: •Valutazione di sicurezza e tollerabilità •Valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival), del tasso di risposta del tumore secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1) e del tempo di progressione della malattia (TTP, time to tumor progression) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Prior diagnosis of HCC confirmed histologically. 2. Prior treatment with standard therapy for advanced HCC, which must have included sorafenib (unless contraindicated) , with documented PD after systemic agent(s), or AEs associated with prior systemic agent(s) that resulted in discontinuance of that agent(s). Failure is defined as having progressed radiographically on, or been intolerant to prior systemic therapy. Intolerance is defined as discontinuation due to an
AE(s) on prior systemic therapy that was unacceptable to the treating
physician and / or patient, with or without dose interruption and
modification. For sorafenib or any other systemic antineoplastic agent,
failure requires at least 14 days of treatment for the agent that defines
failure. 3. Measurable disease using RECIST 1.1 criteria (Appendix A). At least 1 measurable lesion must be present. Subjects who have received localregional therapy such as (but not limited to) chemoembolization, embolization, cryoablation, hepatic artery therapy, percutaneous ethanol injection, radiation therapy, radiofrequency ablation or surgery are eligible, provided that they have either a target lesion which has not been treated with local therapy and/or the target lesion(s) within the field of the local-regional therapy has shown an increase of ≥ 20% in size. Local-regional therapy must be completed at least 4 weeks prior to the baseline CT scan. Local therapies including chemoembolization do not count as prior systemic therapy. 4. Cirrhotic status of Child-Pugh grade A. Child-Pugh status should be determined based on clinical findings and laboratory data during the screening period (Appendix C). 5. Expected survival of at least 3 months. 6. Age ≥ 18 years. 7. No prior systemic treatment for HCC in the last 2 weeks. 8. Fully recovered from any prior surgery and none within 2 weeks of initiating treatment. 9. Female subjects of childbearing age and male subjects must be asked to use appropriate contraception for both the male and female for the duration of the study. Subjects must agree to use two forms of contraception or agree to refrain from intercourse for the duration of the study. Females must not be pregnant at the start of the study, and a serum human chorionic gonadotropin (HCG) pregnancy test must be negative before entry into the study. 10. Informed consent must be obtained prior to study initiation. 11. No concurrent investigational studies are allowed. 12. Total bilirubin <3.0 mg/dL and no evidence of bile obstruction. 13. Serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤5 x upper limit of normal range. 14. Absolute neutrophil count (ANC) >1,500/μL. 15. Platelets >50,000/μL. 16. Serum uric acid ≤ 8 mg/dL (with or without medication control). 17. Serum creatinine ≤ 1.5 x the upper limit of normal range, or, if serum creatinine >1.5 x the upper limit of normal range, then the creatinine clearance must be ≥ 60 mL/min. 18. Serum albumin level > 2.8 g/dl. 19. Prothrombin time (PT)-international normalized ratio (INR): PT <6 seconds above control or INR <1.7. 20. Subjects with active hepatitis B or C on anti-viremic compounds may remain on such treatment, except for interferon.
21. Brain metastases are allowed if well controlled and without seizures. |
Un soggetto sarà ritenuto idoneo per la partecipazione allo studio se soddisferà i seguenti criteri: 1. Precedente diagnosi di HCC confermata istologicamente. 2. Precedente trattamento con terapia standard per HCC avanzato, che deve aver incluso sorafenib (salvo controindicazioni), con PD documentata dopo trattamento/i sistemico/i o AE associati a precedente/i trattamento/i sistemico/i che hanno causato l’interruzione di tale/i trattamento/i. L’insuccesso è definito come evidenza di una progressione accertata radiologicamente o come intolleranza a una precedente terapia sistemica. L’intolleranza è definita come un’interruzione dovuta a uno o più AE durante una precedente terapia sistemica che sono risultati inaccettabili per il medico curante e/o il paziente, con o senza interruzione e modificazione del dosaggio. Per sorafenib o qualsiasi altro agente antineoplastico sistemico, il fallimento richiede almeno 14 giorni di trattamento con l’agente che ha determinato il fallimento medesimo.
3. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (Appendice A). Deve essere presente almeno 1 lesione misurabile. I soggetti che hanno ricevuto una terapia locoregionale come (ma non limitata a) chemioembolizzazione, embolizzazione, crioablazione, terapia intra-arteriosa epatica, iniezione percutanea di etanolo, radioterapia, ablazione con radiofrequenza o chirurgia, sono eleggibili, a condizione che abbiano una lesione bersaglio che non sia stata trattata con terapia locale e/o che la lesione bersaglio nell’ambito della terapia locoregionale abbia mostrato un aumento delle dimensioni > 20%. La terapia locoregionale deve essere completata almeno 4 settimane prima della scansione TC prevista al baseline. Le terapie locali che includono la chemioembolizzazione non vengono considerate come precedente terapia sistemica. 4. Cirrosi di grado A secondo la classificazione di Child-Pugh. Il grado Child-Pugh deve essere determinato sulla base dei risultati clinici e dei dati di laboratorio durante il periodo di screening (Appendice C). 5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi. 6. Età > 18 anni. 7. Nessun precedente trattamento sistemico per l’HCC nelle ultime 2 settimane. 8. Pieno ristabilimento da qualsiasi precedente intervento chirurgico e nessun intervento chirurgico entro 2 settimane dall’inizio del trattamento. 9. Ai soggetti di sesso femminile in età fertile e ai soggetti di sesso maschile verrà chiesto di utilizzare metodi contraccettivi appropriati sia per l’uomo che per la donna per la durata dello studio. I soggetti dovranno accettare di utilizzare due forme contraccettive o accettare di astenersi da rapporti sessuali per la durata dello studio. Le donne non dovranno essere gravide all’inizio dello studio, e il test di gravidanza effettuato sul HCG del siero (gonadotropina corionica umana) dovrà risultare negativo prima dell’ingresso nello studio. 10. Prima dell’inizio dello studio dovrà essere ottenuto un consenso informato. 11. Non saranno ammessi studi sperimentali concomitanti. 12. Bilirubina totale <3,0 mg/dl e nessuna evidenza di ostruzione biliare. 13. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) nel siero < 5 volte il limite superiore alla norma. 14. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >l.500/μl. 15. Piastrine > 50.000/µl. 16. Acido urico nel siero < 8 mg/dl (con o senza controllo farmacologico). 17. Creatinina nel siero < 1,5 x volte il limite superiore alla norma, oppure, se la creatinina nel siero è >1,5 x volte il limite superiore alla norma, allora la clearance della creatinina deve essere > 60 ml/min. 18. Livello di albumina nel siero > 2,8 g/dl. 19. Tempo di protrombina (PT)-rapporto normalizzato internazionale (INR): PT < 6 secondi oltre il controllo o INR <1,7. Per i criteri di inclusione 20 e 21 fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Candidate for potential curative therapies (i.e., resection or transplantation) or locoregional approaches (i.e., ablation, embolization). 2. Significant cardiac disease (New York Heart Association Class III or IV; Appendix D). 3. Serious infection requiring treatment with systemically administered antibiotics. 4. Pregnancy or lactation. 5. Expected non-compliance. 6. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association ClassIII or IV), unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, or psychiatric illness or social situations that would limit compliance with study requirements. 7. Subjects who have had any anticancer treatment within 2 weeks prior to entering the study. 8. Subjects who have not fully recovered from toxicities associated with previous HCC loco-regional or systemic therapies. 9. Subjects with history of another primary cancer, with the exception of: a) curatively resected non-melanoma skin cancer; b) curatively treated cervical carcinoma in situ; or c) other primary solid tumor with no known active disease present in the opinion of the investigator will not affect patient outcome in the setting of current HCC diagnosis. 10. Subjects who had been treated with ADI-PEG 20 previously. 11. Allergy to pegylated products. 12. History of seizure disorder. 13. Bleeding esophageal or gastric varices within the prior three months, except if banded or treated. 14. Subjects known to be HIV positive. 15. Uncontrolled ascites (defined as not easily controlled with diuretic treatment). 16. Having received any blood transfusion, blood component preparation, erythropoietin, albumin preparation, or granulocyte colony stimulating factors (GCSF) within 7 days prior to screening laboratories or after screening laboratories have been obtained until first dose of study drug or placebo. 17. Use of traditional medicines approved by local authorities, including but not limited to Chinese herbs within 14 days of first dose of study drug or placebo. 18. ECOG performance status > 2. |
| Un soggetto non sarà ritenuto idoneo per la partecipazione allo studio se soddisferà uno dei criteri di esclusione: 1. Candidato a terapie potenzialmente curative (per esempio resezione o trapianto) o approcci locoregionali (per esempio ablazione, embolizzazione). 2. Malattia cardiaca significativa (classe III o IV della New York Heart Association; Appendice D). 3. Grave infezione che necessita di un trattamento sistemico con antibiotici. 4. Gravidanza o allattamento. 5. Previsione di mancata conformità. 6. Malattie concomitanti incontrollate come, ma non limitata a, infezioni in atto o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, o malattia psichiatrica o situazioni sociali che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti dello studio. 7. Soggetti che sono stati sottoposti a un trattamento anticancro entro 2 settimane prima dell’ingresso nello studio. 8. Soggetti che non si sono rimessi completamente da tossicità associate a precedente terapia locoregionali o sistemiche per l’HCC. 9. Soggetti con anamnesi di un altro tumore primario, con l’eccezione di: a) tumore cutaneo non-melanomatoso asportato con intento curativo; b) carcinoma cervicale in situ trattato con intento curativo; oppure c) altro tumore solido primario in assenza di malattia attiva nota che a giudizio dello sperimentatore non influenzerà l’esito del paziente nell’effettuazione dell’attuale diagnosi di HCC. 10. Soggetti che siano stati precedentemente trattamenti con ADI-PEG 20. 11. Allergia a prodotti pegilati. 12. Anamnesi di disturbi epilettici. 13. Varici gastriche o esofagee emorragiche entro i precedenti tre mesi, eccetto se bendate o trattate. 14. Soggetti noti per essere HIV positivi. 15. Asciti incontrollate (definiti come non facilmente controllati con trattamento diuretico). 16. Aver ricevuto trasfusioni di sangue, preparazione di componenti ematici, eritropoietina, preparazione di albumina, o fattori stimolanti le colonie granulocitiche (G-CSF) entro i 7 giorni precedenti le analisi di laboratorio di screening o dopo che sono state ottenute le analisi di laboratorio di screening fino alla prima dose di farmaco dello studio o di placebo. 17. Uso di medicine tradizionali approvate dalle autorità locali, comprese, in via non limitativa, erbe cinesi entro 14 giorni dalla prima dose di farmaco dello studio o di placebo. 18. Stato di performance ECOG > 2. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival will be summarized using the Kaplan-Meier method. Point estimates (25th, 50th, and 75th percentiles) along with 95% confidence intervals will be provided by treatment group. Survival estimates will also be shown graphically for each treatment group. Treatments will be compared using a stratified log-rank test (stratified by the four levels of the region – sorafenib treatment status variable). |
| L’endpoint di efficacia primario è la sopravvivenza complessiva e sarà analizzato utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. I trattamenti saranno confrontati mediante un test log-rank stratificato (stratificato in quattro gruppi utilizzando i due livelli di regione geografica [Asia e NA & Europa] e lo stato del trattamento con sorafenib [fallimento con sorafenib e fallimento senza sorafenib]). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS is assessed weekly while patients are receiving treatment and then monthly thereafter. |
| La sopravvivenza complessiva sarà valutata ogni settimana durante il trattamento e ogni mese al termine del trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy variables are PFS, objective response rate, duration of objective response, tumor response at each visit, time to tumor progression, disease control rate at each visit, and the occurrence of surgical resections. |
| Le variabili di efficacia secondarie sono la PFS, il tasso di risposta oggettivo, la durata della risposta oggettiva, la risposta del tumore ad ogni visita, la TTP, il tasso di controllo della malattia ad ogni visita, l’occorrenza di resezioni chirurgiche e il cambiamento nel valore di AFP. Verrà determinata anche la migliore risposta globale (BOOR). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary endpoints are assessed every 8 weeks based on CT/MRI scans. Surgical resection will be assessed whenever it occurs. |
| Gli endpoints secondari saranno valutati ogni 8 settimane sulla base degli esami CT/MRI. La resezione chirurgica sarà valutata all'occorrenza. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Subjects may continue to receive treatments unless 1 of the following occurs at anytime during the course of therapy: (1) unacceptable AEs, or (2) death, or (3) PD. Subjects with a complete response (CR) may receive one more cycle (4 weekly treatments). |
| I pazienti continueranno il trattamento a meno che non si abbia: 1) inaccettabile evento avverso serio; 2) morte; 3) progessione della patologia. I pazienti con completa risposta riceveranno un ciclo in più (4 trattamenti settimanali) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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