| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| L-dopa induced dyskinesias in patients with Parkinson's disease |
| Discinesias inducidas por levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's Patients with L-dopa induced dyskinesias |
| Discinesias inducidas por levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10013929 |
| E.1.2 | Term | Dyskinesias and movement disorders NEC |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess how titration of modified release AFQ056 at 2-week intervals to a target dose of 200 mg b.i.d. or 150 mg b.i.d. versus placebo affects the tolerability profile in patients with moderate to severe PD-LID.
To demonstrate the anti-dyskinetic efficacy, as measured by change from baseline to Week 12 in the modified AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale) total score, of titration of modified release AFQ056 at 2-week intervals to a target dose of 200 mg b.i.d. or 150 mg b.i.d. versus placebo in patients with moderate to severe PD-LID. |
Evaluar de qué manera el ajuste de la liberación modificada de AFQ056 a intervalos de 2 semanas hasta una dosis objetivo de 200 mg b.i.d. ó 150 mg b.i.d. versus placebo afecta al perfil de tolerabilidad en pacientes con DIL-EP moderadas a graves.
Demostrar la eficacia en la reducción de las discinesias, medida por el cambio en la puntuación total de la AIMS modificada (Escala de Movimientos Involuntarios Anormales) desde la visita basal hasta la Semana 12, del ajuste de la liberación modificada de AFQ056 a intervalos de 2 semanas hasta una dosis objetivo de 200 mg b.i.d. ó 150 mg b.i.d. versus placebo en pacientes con DIL-EP moderadas a graves. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the anti-dyskinetic efficacy as measured by the UDysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale), parts I-IV
To assess the anti-dyskinetic efficacy as measured by the Revised Lang-Fahn Activities of Daily Living Dyskinesia Scale (LFADLDS) patient and caregiver versions
To evaluate change from baseline on patient?s disability caused by the dyskinesia as assessed by a clinician-rated global impression of change (CGIC)
To evaluate the Total ON- and OFF-times and ON-time with dyskinesia and with troublesome dyskinesias (patient diary)
To evaluate anti-dyskinetic efficacy as measured by items 32, 33 and 34 of Part IV of the UPDRS (Unified Parkinson?s Disease Rating Scale)
To evaluate the safety of AFQ056 as measured by changes in vital signs, laboratory values and ECGs and percentages of treatment-emergent adverse events and serious adverse events
To evaluate the effect of AFQ056 on the underlying symptoms of Parkinson?s disease |
?Evaluar la eficacia antidiscinética medida mediante la UDysRS partes I-IV
?Evaluar la eficacia en la reducción de las discinesias medida con la LFADLDS, versiones del paciente y cuidador
?Evaluar el cambio desde la visita basal en la discapacidad del paciente causada por las discinesias, valorada mediante la CGIC
?Evaluar los tiempos ?on? y ?off? totales, tiempo ?on? con discinesias y tiempo ?on? con discinesias molestas (diario del paciente)
?Evaluar la eficacia en la reducción de las discinesias medida por los ítems 32, 33 y 34 de la Parte IV de la UPDRS
?Evaluar la seguridad de AFQ056 valorada mediante los cambios en las constantes vitales, en los valores de laboratorio y ECGs y en los porcentajes de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves surgidos a causa del tratamiento
?Evaluar el efecto de AFQ056 en los síntomas subyacentes de la enfermedad de Parkinson |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Males and Females 30-80 years old
- Use of highly effective methods of contraception during study in women of childbearing potential
- Outpatients
- Clinical diagnosis of Parkinson?s Disease according to UK Parkinson?s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnosis criteria
- Score of >/= 2 on UPDRS items 32 and 33
-Dyskinesias for at least 3 months before baseline
-On stable treatment regimen with L-dopa and other anti-parkinsonian treatment for 4 weeks prior to baseline
- Demonstrate capacity to complete accurate diary ratings
- Patients who have a primary caregiver willing to assess the condition of the patient throughout the study in accordance with protocol requirements |
1.Deberá obtenerse el consentimiento informado por escrito antes de que se realice ninguno de los procedimientos relacionados con el estudio en la Selección.
2.Hombres y mujeres, de 30-80 años de edad (ambas inclusive)
3.Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, deberán utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la administración y durante las 96 horas siguientes a la retirada de la medicación del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:
?Abstinencia total (cuando ésta coincide con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente). [La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, postovulación) y la marcha atrás no se consideran métodos anticonceptivos aceptables]
?Esterilización de la mujer (ha sido sometida a ooforectomía bilateral quirúrgica, con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. Si sólo se ha realizado ooforectomía, sólo cuando se ha confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante el seguimiento de la evaluación del nivel hormonal.
?Esterilización del varón (al menos 6 meses antes de la selección) [Para las pacientes mujeres participantes en el estudio, la pareja varón vasectomizado debería ser la única pareja de dicha paciente].
?Uso de una combinación de cualquiera de los dos de los siguientes métodos (a+b):
a.Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU)
b.b) Métodos anticonceptivos de barrera: Preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical) con espuma/gel/película/crema espermicida/supositorio vaginal
Debido a la falta de datos relativos a las posibles interacciones medicamentosas entre AFQ056 y los anticonceptivos orales, los anticonceptivos hormonales que se inyectan o implantan o administran por vía oral o transdérmica no se consideran métodos anticonceptivos eficaces.
En este estudio se permitirá reclutar a mujeres que no estén en edad fértil sin que utilicen métodos anticonceptivos. Se considera que una mujer es posmenopáusica y no fértil si lleva 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o si ha sido sometida a ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes. Si sólo se ha realizado ooforectomía, se considerará que la mujer no es fértil únicamente tras confirmarse el estado reproductivo de la mujer mediante el seguimiento de la evaluación del nivel hormonal.
4.Pacientes ambulatorios, que residan en la comunidad (no se permite a los pacientes ingresados en centros asistenciales)
5.Presentar un diagnóstico clínico de enfermedad de Parkinson según los criterios diagnósticos clínicos en la enfermedad de Parkinson de la UK Parkinson?s Disease Society Brain Bank (Apéndice 2)
6.Puntuación ? 2 en el ítem 32 de la UPDRS (es decir, discinesias presentes durante más del 25% del tiempo) y puntuación ? 2 en el ítem 33 de la UPDRS (es decir, moderada o gravemente discapacitado)
7.Inicio de las discinesias al menos 3 meses antes de la BL1
8.Haber estado tomando levodopa durante al menos los 3 años anteriores a la BL1 o, si la duración del tratamiento es ? 3 años, en tal caso deberán haber mostrado una claro grado de respuesta (UPDRS, parte III) al tratamiento con levodopa
9.Estar en régimen de tratamiento estable con levodopa y otro tratamiento antiparkinsoniano durante al menos las 4 semanas previas a la primera visita basal (BL1) con optimización de la dosis según lo determine el clínico que realice el reclutamiento. Además de este tratamiento estable, se permiten hasta tres dosis por semana de levodopa soluble o apomorfina subcutánea para optimizar el régimen de tratamiento para aliviar las fluctuaciones (períodos ?off?).
10.Demostrar capacidad para rellenar, en una sesión formativa realizada en la consulta y durante el período basal previo a la aleatorización (BL2), el diario con puntuaciones exactas del tiempo ?on?/?off? y de las discinesias, obteniéndose al menos un 66% de concordancia entre el paciente y el investigador/coordinador el día en el que el paciente presentó un tiempo ?on? sin discinesias, ?on? con discinesias, y tiempo ?off?
11.Tener un cuidador principal que esté dispuesto a aceptar la responsabilidad de evaluar la afección del paciente durante el estudio y a facilitar información para las evaluaciones de acuerdo con todos los requisitos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Atypical/secondary form of Parkinson?s disease
- History of surgical treatment of PD, including deep brain stimulation
- A score of 5 in the ?ON?- state on the Modified Hoehn and Yahr scale
- Advanced, severe, or unstable disease other than PD
- Evidence of dementia
- Treatment with certain prohibited medications
Other protocol-defined inclusion/exclusion criteria may apply. |
1.Signos clínicos que sugieran una forma atípica o secundaria de enfermedad de Parkinson (p. ej., parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica)
2.Antecedentes de tratamiento quirúrgico debido a EP, incluida la estimulación cerebral
3.Una puntuación de 5 en la evaluación del estado ?on? de la Escala modificada de Hoehn y Yahr Staging (UPDRS Parte V) en el período de selección
4.Incapaz (en opinión del Investigador Principal) de mantener la dosis estable actual de sus medicaciones antiparkinsonianas durante el ensayo
5.Cualquier enfermedad avanzada, grave o inestable (distinta a EP) que pueda interferir con las evaluaciones de los resultados del estudio principales y secundarios
6.Antecedentes de enfermedad maligna de cualquier sistema orgánico (distinta a carcinoma basocelular de la piel localizado o cáncer de próstata no invasivo y no metastásico que haya sido tratado eficazmente), tratada o no tratada, en los últimos 5 años, independientemente de si existen indicios de recurrencia local o metástasis
7.Signos de demencia (o MMSE ? 26 en la Selección)
8.Trastorno depresivo mayor no tratado o ineficazmente tratado, o que actualmente presente alucinaciones/psicosis que precisen de tratamiento antipsicótico, y/o estados de confusión (DSM-IVR, Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 4ª edición, revisado)
9.Tratamiento con cualquiera de los siguientes:
?Tratamiento previo con AFQ056
?Tratamiento con medicaciones concomitantes que sean inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4 1 semana antes de la visita BL1 Apéndice 3)
?Tratamiento con medicaciones concomitantes que sean inductores fuertes o moderados de CYP3A4 1 semana antes de la visita BL1 Apéndice 3)
?Warfarina o digoxina 1 semana antes de la visita BL1
?Medicación anticolinérgica de acción central 1 semana antes de la visita BL1
?Amantadina en las 3 semanas previas a la visita BL1
?Metoclopramida en las 4 semanas previas a la visita BL1
?Tratamiento inestable con domperidona, antidepresivos, o ansiolíticos en las 6 semanas anteriores a la visita BL1. En este estudio pueden participar pacientes en tratamiento estable (? 6 semanas), según lo determinen los clínicos encargados del reclutamiento, con domperidona (que no exceda 30 mg/día), antidepresivos, y ansiolíticos.
?Neurolépticos típicos o atípicos en los 3 meses anteriores a la visita BL1
?Bombas de duodopa o apomorfina
10.Uso de otros fármacos en investigación en 5 vidas media o en los 30 días de la visita BL1, lo que sea más largo
11.Valores de laboratorio que incluyan AST, ALT, bilirrubina total o creatinina ? 1,5 X LSN (límite superior de normalidad) para el laboratorio central en la Selección y/o BL1
12.Síndrome de QT largo o QTc > 450 mseg en hombres y > 470 mseg en mujeres en la Selección y/o BL1
13.Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de las medicaciones del estudio o a fármacos de clases químicas similares
14.Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado con un resultado positivo en la prueba de laboratorio hCG |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Change in modified AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale) total score from baseline to Week 12
- incidence rate of adverse events
- time to onset of adverse events
- The percentage of patients reaching and maintaining the target dose during the fixed dose treatment period
-The percentage of patients discontinued during the up titration period due to AE |
- Cambio en la puntuación de la escala mAIMS de baseline a la semana 12
- Incidencia de eventos adversos
- tiempo hasta el inicio de los eventos adversos
- porcentaje de pacientes que alcanzan y mantienen la dosis objetivo durante el periodo de tratamiento de dosis fija.
- porcentaje de pacientes discontinuados durante el periodo de ajuste ascendente de la dosis debido a AAs |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Change of AIMS (timeframe 12 weeks): (week -6 to -3; -2; 0; 6; 12; 13)
- Monitored for the duration of the study which is 13 weeks
- Monitored for the duration of the study which is 13 weeks
- Assessed during the fixed dose treatment period of 6 weeks
- Assessed during the up titration period of 6 weeks |
-Cambio en el AIMS (periodo de 12 semanas): (semanas -6 a -3; -2; 0; 6; 12; 13)
- Minitorizado durante todo el ensayo (13 semanas)
- Minitorizado durante todo el ensayo (13 semanas)
- Valorado durante el periodo de tratamiento de dosis fija (6 semanas)
- Valorado durante el periodo de ajuste ascendente de la dosis (6 semanas) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The change in total score and sub-score of UDysRS Parts I, II, III, and IV from baseline to Week 12
Change in Lang-Fahn Activities of Daily Living Dyskinesia Scale (LFADLDS) total score from baseline to Week 12
Change in clinician-rated global impression of change (CGIC) score from baseline to Week 12
Change from baseline Total ON- and OFF-times and ON-time with dyskinesia and with troublesome dyskinesias (patient diary) to Week 12
Change in score for items 32, 33 and 34 of Part IV of the Unified Parkinson?s Disease Rating Scale (UPDRS ) from baseline to Week 12
other secondary objectives may be defined in the protocol |
- Cambio en la puntuación total de la escala UDysRS Parts I, II, III, y IV desde baseline a semana 12
- Cambio en la puntuación total de la escala LFADLDS desde baseline a semana 12
- Cambio en la puntuación total de la escala CGIC desde baseline a semana 12
- Cambios en los peridodos ON y OFF y ON con discinesias y con discinesias discapacitantes (diario del paciente) desde baseline a semana 12
- Cambio en la puntuación de los items 32, 33 y 34 de la Parte IV de la escala UPDRS desde baseline a semana 12.
- otros objetios secundarios pueden definirse en el protocolo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- The change in total score and sub-score of UDysRS Parts I, II, III, and IV from baseline to Week 12 (week 0; 8; 12)
- Change in Lang-Fahn Activities of Daily Living Dyskinesia Scale (LFADLDS) total score from baseline to Week 12 (week -2; 0;6; 8; 12)
- Change in clinician-rated global impression of change (CGIC) score from baseline to Week 12 (week 0; 6; 8; 12)
- Change from baseline Total ON- and OFF-times and ON-time with dyskinesia and with troublesome dyskinesias (patient diary) to Week 12 (week 0; 6; 8; 12)
- Change in score for items 32, 33 and 34 of Part IV of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS ) from baseline to Week 12(week -6 to -3; -2; 0; 8; 12; 13)
- other secondary objectives may be defined in the protocol |
- semanas 0; 8; 12
- semanas -2; 0; 6; 8; 12
- semanas 0; 6; 8; 12
- semanas 0; 6; 8; 12
- semanas -6 a -3; -2; 0; 8; 12; 13
- otros objetios secundarios pueden definirse en el protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Slovakia |
| Spain |
| Switzerland |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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