| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complicated Intraabdominal Infections |
| Infecciones Intraabdominales Complicadas |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Intraabdominal infections in complicated conditions like Peritonitis |
| Infecciones intraabdominales en condiciones complicadas como Peritonitis |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the non-inferiority of CXA-201 and metronidazole vs. meropenem in adult subjects with complicated intraabdominal infection (cIAI) based on the 95% confidence interval (CI) around the difference in clinical cure rates at the TOC visit (26 to 30 days after the initiation of study drug administration) in the microbiological intent-to-treat (MITT) population. |
| Demostrar la no inferioridad de CXA-201 y metronidazol frente a meropenem en pacientes adultos con infección intraabdominal complicada (IIAc) basado en un intervalo de confianza (IC) del 95% alrededor de la diferencia en las tasas de curación clínica en la visita de PDC (de 26 a 30 días después del inicio de la administración del fármaco del estudio) en la población de intención de tratar microbiológica (ITM). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To demonstrate the non-inferiority of CXA-201 and metronidazole vs. meropenem in adult subjects with cIAI based on the 95% CI around the difference in clinical cure rates at the TOC visit (26 to 30 days after the initiation of study drug administration) in the microbiologically evaluable (ME) population .
? To compare the clinical response of CXA-201 and metronidazole to that of meropenem at the TOC visit in the clinically evaluable (CE) population.
? To compare the microbiological response of CXA-201 and metronidazole to that of meropenem at the TOC visit.
? To compare the clinical and microbiological responses of CXA-201 and metronidazole versus meropenem at the EOT (within 24 hours of last dose of treatment) and LFU visit (38-45days post
first dose of study drug)
? To evaluate the safety and tolerability of CXA-201 in adult subjects with cIAI. |
?Demostrar la no inferioridad de CXA-201 y metronidazol frente a meropenem en pacientes adultos con IIAc de acuerdo con un IC del 95% alrededor de la diferencia en las tasas de curación clínica en la visita de PDC (de 26 a 30 días después del inicio de la administración del fármaco del estudio) en la población evaluable microbiológicamente (EM).
?Comparar la respuesta clínica de CXA-201 y metronidazol con la de meropenem en la visita de PDC en la población evaluable clínicamente (EC).
?Comparar la respuesta microbiológica de CXA-201 y metronidazol con la de meropenem en la visita de PDC.
?Comparar las respuestas clínicas y microbiológicas de CXA-201 y metronidazol frente a meropenem en el FDT (en el plazo de 24 horas después de la última dosis de tratamiento) y en la visita de SGT (38-45 días después de la primera dosis del fármaco del estudio).
?Evaluar la seguridad y tolerabilidad de CXA-201 en pacientes adultos con IIAc. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects MUST satisfy all of the following entry criteria before they will be allowed to participate in the study:
1. Provide written informed consent prior to any study-related procedure not part of normal medical care (a legally acceptable representative may provide consent if the subject is unable to do so, provided this is approved by local country and institution specific guidelines).
2. Be males or females ? 18 years of age.
3. If female, subject is non-lactating, and is either:
a. Not of childbearing potential, defined as postmenopausal for at least 1 year or surgically sterile due to bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy, or hysterectomy; or
b. Of childbearing potential and is practicing a barrier method of birth control (e.g., a diaphragm or contraceptive sponge) along with 1 of the following methods: oral or parenteral contraceptives (for 3 months prior to study drug administration), or a vasectomized partner. Or, the subject is practicing abstinence from sexual intercourse. Subjects must be willing to practice these methods for the duration of the trial and for at least 35 days after last dose of study medication.
4. Males are required to practice reliable birth control methods (condom or other barrier device) during the conduct of the study and for at least 35 days after last dose of study medication.
5. One of the following diagnoses (in which there is evidence of intraperitoneal infection) including:
a. Cholecystitis (including gangrenous cholecystitis) with rupture, perforation, or progression of the infection beyond the gallbladder wall;
b. Diverticular disease with perforation or abscess;
c. Appendiceal perforation or periappendiceal abscess;
d. Acute gastric or duodenal perforation, only if operated on > 24 hours after perforation occurs;
e. Traumatic perforation of the intestine, only if operated on > 12 hours after perforation occurs;
f. Peritonitis due to other perforated viscus or following a prior operative procedure;
i. Subjects with inflammatory bowel disease or ischemic bowel disease are eligible provided there is bowel perforation.
g. Intraabdominal abscess (including liver or spleen).
6. Subject requires surgical intervention (e.g., laparotomy, laparoscopic surgery, or percutaneous draining of an abscess) within 24 hours of (before or after) the first dose of study drug.
7. If subject is to be enrolled preoperatively, the subject should have radiographic evidence of bowel perforation or intraabdominal abscess.
8. Subjects who failed prior antibacterial treatment for the current cIAI can be enrolled but must: (a) have a positive culture (from an intraabdominal site) and (b) require surgical intervention. Such
subjects can be enrolled before the results of the culture are known; however, if the culture is negative, study drug administration must be discontinued.
9. Willing and able to comply with all study procedures and restrictions. |
Los pacientes DEBEN cumplir todos los criterios de entrada que se indican a continuación para poder participar en el estudio:
1. Dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la asistencia médica normal (un representante legalmente aceptable puede dar el consentimiento si el paciente es incapaz de hacerlo, siempre que esto esté aprobado por las normas específicas del país y la institución).
2. Ser varón o mujer ? 18 años.
3. Si es mujer, la paciente no está en periodo de lactancia y:
a. No es potencialmente fértil, lo que se define como posmenopáusica durante al menos 1 año o quirúrgicamente estéril debido a la ligadura de trompas bilaterales, ooforectomía bilateral o histerectomía; o
b. Es potencialmente fértil y está practicando un método anticonceptivo de barrera (p. ej., diafragma o esponja anticonceptiva) junto con 1 de los métodos siguientes: anticonceptivos orales o parenterales (durante 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio) o pareja vasectomizada. O la paciente practica la abstinencia sexual. Las pacientes deben estar dispuestas a practicar estos métodos durante todo el ensayo y durante un mínimo de 35 días después de la última dosis de medicación del estudio.
4. Los varones deben practicar métodos anticonceptivos fiables (preservativo u otro dispositivo de barrera) durante la realización del estudio y durante un mínimo de 35 días después de la última dosis de medicación del estudio.
5. Uno de los siguientes diagnósticos (en los que haya pruebas de infección intraperitoneal) incluidos:
a. Colecistitis (incluida la colecistitis gangrenosa) con rotura, perforación o progresión de la infección más allá de la pared de la vesícula biliar;
b. Enfermedad diverticular con perforación o absceso;
c. Perforación del apéndice o absceso periapendicular;
d. Perforación gástrica o duodenal aguda, sólo si se operó > 24 horas después de que se produjese la perforación;
e. Perforación traumática del intestino, sólo si se operó > 12 horas después de que se produjese la perforación;
f. Peritonitis debido a otra víscera perforada o después de un procedimiento quirúrgico anterior;
i. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad isquémica intestinal son elegibles siempre que exista perforación intestinal.
g. Absceso intraabdominal (incluidos de hígado o de bazo).
6. El paciente precisa intervención quirúrgica (p. ej., laparotomía, cirugía laparoscópica o drenaje percutáneo de un absceso) en el plazo de 24 horas (antes o después) de la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Si el paciente va a ser incluido preoperatoriamente, debe tener pruebas radiográficas de perforación intestinal o absceso intraabdominal.
8. Los pacientes en los que haya fracasado un tratamiento antibacteriano previo para la IIAc actual pueden ser reclutados pero deben: (a) tener un cultivo positivo (de una localización intraabdominal) y (b) precisar intervención quirúrgica. Dichos pacientes pueden ser incluidos antes de que se conozcan los resultados del cultivo; sin embargo, si el cultivo es negativo, debe suspenderse la administración del fármaco del estudio.
9. Dispuestos a y capaces de cumplir todos los procedimientos y limitaciones del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of abdominal wall abscess; small bowel obstruction or ischemic bowel disease without perforation.
2. Simple appendicitis; acute suppurative cholangitis; infected necrotizing pancreatitis; pancreatic abscess; or pelvic infections.
3. Spontaneous [primary] bacterial peritonitis associated with cirrhosis and chronic ascites.
4. Complicated intraabdominal infection managed by staged abdominal repair (STAR), open abdomen technique including temporary closure of the abdomen, or any situation where infection source control is not likely to be achieved.
5. Known prior to randomization to have an IAI or postoperative infection caused by pathogen(s) resistant to meropenem.
6. Use of systemic antibiotic therapy for IAI for more than 24 hours prior to the first dose of study drug, unless there is a documented treatment failure with such therapy.
7. More than one dose of an active non-study antibacterial regimen given postoperatively. For subjects enrolled preoperatively, no postoperative non-study antibacterial therapy is allowed.
8. Subjects who previously received imipenem, meropenem, doripenem or cefepime for the current intraabdominal infection.
9. Have a concomitant infection at the time of randomization, which requires non-study systemic antibacterial therapy in addition to IV study drug therapy. (Drugs with only gram-positive activity [e.g., daptomycin, vancomycin, linezolid] are allowed).
10. Severe impairment of renal function (estimated creatinine clearance [CrCl] < 30 mL/min), or requirement for peritoneal dialysis, hemodialysis or hemofiltration, or oliguria (< 20 mL/h urine output over 24 hours).
11. The presence of hepatic disease at baseline as defined by any of the following:
a. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 4 x upper limit of normal (ULN)
b. Total bilirubin > 2 x ULN, unrelated to cholecystitis
c. Alkaline phosphatase > 4 x ULN. Subjects with a value > 4 x ULN and < 5 x ULN are eligible if this value is historically stable
d. Acute or chronic hepatitis, cirrhosis, acute hepatic failure, acute decompensation of chronic hepatic failure.
12. Hematocrit < 25% or hemoglobin < 8 gm/dL.
13. Neutropenia with absolute neutrophil count < 1000 /mm3.
14. Platelet count < 75,000 /mm3. Subjects with a platelet count as low as 50,000 /mm3 are permitted if the reduction is historically stable.
15. Considered unlikely to survive the 4- to 5-week study period.
16. Any rapidly-progressing disease or immediately life-threatening illness (including respiratory failure and septic shock).
17. Immunocompromising condition, including established Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), hematological malignancy, or bone marrow transplantation, or immunosuppressive therapy
including cancer chemotherapy, medications for prevention of organ transplantation rejection, or the administration of corticosteroids equivalent to or greater than 40 mg of prednisone per day administered continuously for more than 14 days preceding randomization.
18. Have a documented history of any moderate or severe hypersensitivity or allergic reaction to any ?-lactam antibacterial (a history of a mild rash followed by uneventful re-exposure is not a
contraindication to enrollment), including cephalosporins, carbapenems, penicillins, or ß-lactamase inhibitors, or metronidazole, or nitroimidazole derivatives.
19. Any condition or circumstance that, in the opinion of the Investigator, would compromise the safety of the subject or the quality of study data.
20. Participation in any clinical study of an investigational product within days prior to the proposed first day of study drug.
21. Previous participation in any study of CXA-101 or CXA-201.
22. Subjects who have received disulfiram in the past 14 days or who are currently receiving probenecid.
23. Women who are pregnant or nursing. |
1. Diagnóstico de absceso de la pared abdominal, obstrucción del intestino delgado o enfermedad isquémica intestinal sin perforación.
2. Apendicitis simple; colangitis supurativa aguda; pancreatitis necrotizante infectada; absceso pancreático o infecciones pélvicas.
3. Peritonitis bacteriana espontánea [primaria] asociada a cirrosis y ascitis crónica.
4. Infección intraabdominal complicada manejada mediante reparación abdominal en etapas (STAR), técnica de abdomen abierto que incluye el cierre temporal del abdomen, o cualquier situación en la que no sea probable que se consiga el control de la fuente de infección.
5. Conocimiento previo a la aleatorización de que se trata de una IIA o infección posoperatoria causada por patógeno(s) resistente(s) al meropenem.
6. Uso de tratamiento antibiótico sistémico para la IIA durante más de 24 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio, a menos que exista un fracaso documentado del tratamiento con dicha terapia.
7. Más de una dosis de un régimen antibacteriano activo que no sea del estudio administrada posoperatoriamente. En los pacientes reclutados preoperatoriamente, no se permite ningún tratamiento antibacteriano posoperatorio que no sea del estudio.
8. Los pacientes que hayan recibido previamente imipenem, meropenem, doripenem o cefepima para la infección intraabdominal actual.
9. Tener una infección concomitante en el momento de la aleatorización, que precise terapia antibiótica sistémica distinta a la del estudio además del tratamiento IV con fármacos del estudio. (Se permiten fármacos que sólo tienen actividad frente a gram positivos [p. ej., daptomicina, vancomicina, linezolida]).
10. Deterioro intenso de la función renal (estimación de aclaramiento de creatinina [CrCl] < 30 ml/min) o requisitos de diálisis peritoneal, hemodiálisis o hemofiltración u oliguria (< 20 ml/h de producción de orina a lo largo de 24 horas).
11. Presencia de enfermedad hepática en el momento basal definida por cualquiera de las siguientes circunstancias:
a. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 4 x límite superior de lo normal (LSN)
b. Bilirrubina total > 2 x LSN, no relacionada con colecistitis
c. Fosfatasa alcalina > 4 x LSN. Los pacientes con un valor > 4 x LSN y < 5 x LSN son elegibles si este valor es históricamente estable
d. Hepatitis aguda o crónica, cirrosis, insuficiencia hepática aguda, descompensación aguda de insuficiencia hepática crónica.
12. Hematocrito < 25% o hemoglobina < 8 g/dl.
13. Neutropenia con un recuento absoluto de neutrófilos < 1.000 /mm3.
14. Recuento de plaquetas < 75.000 /mm3. Se admiten pacientes con un recuento de plaquetas de sólo 50.000/mm3 si la reducción es históricamente estable.
15. Se considera poco probable que sobrevivan al periodo de 4 a 5 semanas del estudio.
16. Cualquier enfermedad de progresión rápida o enfermedad potencialmente mortal de forma inmediata (como insuficiencia respiratoria o shock séptico).
17. Enfermedad que supone inmunosupresión, como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) establecido, neoplasia maligna hematológica o trasplante de médula ósea o tratamiento inmunosupresor incluida la quimioterapia para el cáncer, medicamentos para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos o administración de corticosteroides equivalentes a 40 mg de prednisona al día o más administrados de forma continua durante más de 14 días antes de la aleatorización.
18. Tener antecedentes documentados de cualquier hipersensibilidad o reacción alérgica moderada o grave a cualquier antibacteriano ? lactámico (los antecedentes de una erupción leve seguida de una nueva exposición sin problemas no son contraindicación para el reclutamiento), incluidas las cefalosporinas, los carbapenems, las penicilinas o los inhibidores de la ß-lactamasa o metronidazol o derivados del nitroimidazol.
19. Cualquier problema o circunstancia que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o la calidad de los datos del estudio.
20. Participación en cualquier estudio clínico de un producto en investigación dentro de los 30 días previos al primer día propuesto de administración del fármaco del estudio.
21. Participación previa en cualquier estudio de CXA 101 o CXA-201.
22. Pacientes que hayan recibido disulfiram en los últimos 14 días o que estén recibiendo actualmente probenecid.
23. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia materna. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Clinical cure rate at the TOC visit in the primary MITT population. |
| Tasa de curación clínica en la visita de PDC en la población principal de ITM. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary statistical goal of this study is to establish non-inferiority of CXA-201 plus metronidazole to meropenem with respect to proportion of subjects in the MITT primary analysis population who achieve clinical cure at TOC visit. A 95% CI (normal approximation to the binomial distribution) around the difference in clinical cure rate (CXA-201 minus meropenem) will be calculated. CXA-201 plus metronidazole will be considered non-inferior to meropenem if the lower limit of the 95% CI if the difference in cure rate (CXA-201 minus meropenem) at TOC among subjects in the MITT population is greater than minus 12.5%. |
| El principal objetivo estadístico de este estudio es establecer la no inferioridad de CXA-201 más metronidazol frente a meropenem con respecto a la proporción de pacientes de la población del análisis principal de ITM que alcanzan curación clínica en la visita de PDC. Se calculará un IC del 95% (aproximación normal a la distribución binomial) alrededor de la diferencia en las tasas de curación clínica ([CXA-201 más metronidazol] menos meropenem). Se considerará que CXA 201 más metronidazol son no inferiores a meropenem si el límite inferior del IC del 95% de la diferencia en las tasas de curación ([CXA-201 más metronidazol] menos meropenem) entre los pacientes en la ITM en la visita de PDC es mayor que menos 12,5%. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Additional secondary goals are to compare CXA-201 plus metronidazole to meropenem with respect to following end points:
(1) clinical cure rate at TOC in the CE population,
(2) microbiological eradication rate (per-subject) at TOC in the ME population,
(3) perpathogen microbiological eradication rate at TOC in the ME population, and
(4) proportion of subjects with superinfections or new infections in the MITT population. A 95% CI will be obtained for the difference in rates between CXA-201 and meropenem. |
| Otros objetivos secundarios son comparar CXA-201 más metronidazol con meropenem con respecto a las siguientes variables: (1) tasa de curación clínica en la PDC en la población EC, (2) tasa de erradicación microbiológica (por paciente) en la PDC en la población EM, (3) tasa de erradicación microbiológica por patógeno en la PDC en la población EM y (4) proporción de pacientes con superinfecciones o nuevas infecciones en la población de ITM. Se obtendrá un IC del 95% para las diferencias en las tasas entre CXA-201 más metronidazol y meropenem. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the secondary statistical goal, a 95% CI will also be obtained for the difference in the clinical cure rate at TOC in the ME population. CXA-201 plus metronidazole will be considered non-inferior to meropenem if the lower limit of the 95% CI if the difference in cure rate (CXA-201 minus meropenem) at TOC among subjects in the ME population is greater than minus 12.5%. |
| Para el objetivo estadístico secundario, se obtendrá también un IC del 95% para la diferencia en la tasa de curación clínica en la visita de PDC en la población EM. Se considerará que CXA-201 más metronidazol son no inferiores a meropenem si el límite inferior del IC del 95% de la diferencia en las tasas de curación ([CXA-201 más metronidazol] menos meropenem) entre los pacientes en la población EM en la visita de PDC es mayor que menos 12,5%. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Georgia |
| Mexico |
| Peru |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be stopped when the last subject completes the study or when the last ongoing subject has discontinued treatment, whichever occurs first. |
| El estudio finalizará cuando el último sujeto complete el mismo o bien cuando el último sujeto participante haya discontinuado el tratamiento, lo que antes ocurra. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 20 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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