E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
HER2- and hormone receptor-positive advanced (metastatic or locally advanced) breast cancer |
Cáncer de mama avanzado (metastásico o localmente avanzado) HER2 y receptor hormonal positivo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
HER2- and hormone receptor-positive advanced breast cancer |
Cáncer de mama avanzado HER2 y receptor hormonal positivo |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10065430 |
E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare progression-free survival (PFS) of pertuzumab given in combination with trastuzumab plus an aromatase inhibitor (AI) versus trastuzumab plus an AI. |
Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) de pertuzumab administrado en combinación con trastuzumab y un inhibidor de la aromatasa (IA) frente a trastuzumab más un IA. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare pertuzumab given in combination with trastuzumab plus an AI versus trastuzumab plus an AI with respect to: ? Overall survival (OS) ? Overall response rate (ORR) ? Clinical benefit rate (CBR) ? Duration of response ? Time to response ? Safety and tolerability ? Quality of life (EQ-5D questionnaires) |
Comparar pertuzumab administrado en combinación con trastuzumab y un IA frente a trastuzumab más un IA con respecto a lo siguiente: ? Supervivencia global (SG) ? Índice de respuesta global (IRG) ? Índice de beneficio clínico (IBC) ? Duración de la respuesta ? Tiempo hasta la respuesta ? Seguridad y tolerancia ? Calidad de vida (cuestionario EQ-5D) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent approved by the Institutional Ethical Review Board (IRB). 2. Age greater than or equal to 18 years. 3. Postmenopausal status >1 year (fulfilling one or more of National Comprehensive Cancer Network [NCCN] guideline criteria, Version 2.2011). 4. Histologically or cytologically confirmed and documented adenocarcinoma of the breast with metastatic or locally advanced disease not amenable to curative resection. 5. HER2-positive (defined as either IHC 3+ or ISH positive) as assessed by local laboratory on primary or metastatic tumor (ISH positivity is defined as a ratio of 2.0 or greater for the number of HER2 gene copies to the number of signals for CEP17, or for single probe tests, a HER2 gene count greater than 4). 6. Hormone receptor-positive defined as ER-positive and/or PgR-positive assessed locally as defined by institutional criteria. 7. At least one measurable lesion and/or non-measurable disease evaluable according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version 1.1 (Eisenhauer et al. 2009). 8. ECOG performance status 0 or 1. 9. Left ventricular ejection fraction (LVEF) of at least 50%. 10. Life expectancy of at least 12 weeks. |
1. Firmar el consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica. 2. Edad mayoe o igual a 18 años. 3. Estado postmenopáusico desde hace >1 año (para lo cual se deben cumplir uno o más criterios de la directriz de la National Comprehensive Cancer Network [NCCN], Versión 2.2011). 4. Presentar adenocarcinoma de mama confirmado y documentado histológica o citológicamente, con enfermedad metastásica o localmente avanzada que no se pueda tratar con resección con intención curativa. 5. Estado HER2 positivo (que se define como IHC 3+ o ISH positivo), determinado en el laboratorio local en el tumor metastásico o primario (la positividad en ISH se define como una relación ? 2,0 del número de copias del gen HER2 al número de señales en CEP17, o en las pruebas en las que se emplea una sola sonda, un recuento del gen HER2 superior a 4). 6. Ser receptor hormonal positivo, que se define como RE y/o RPg positivo, determinado en el laboratorio local de acuerdo con los criterios institucionales establecidos. 7. Presentar, al menos, una lesión medible y/o enfermedad no medible que sea evaluable de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1 (Eisenhauer et al. 2009). 8. Estado funcional ECOG 0 o 1. 9. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) de al menos 50%. 10. Esperanza de vida de 12 semanas, como mínimo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous systemic non-hormonal anticancer therapy in the metastatic or locally advanced breast cancer setting. 2. Disease-free interval from completion of adjuvant or neo-adjuvant systemic non-hormonal treatment to recurrence of within 6 months. 3. Previous approved or investigative anti-HER2 agents in any breast cancer treatment setting, except trastuzumab and/or lapatinib in the neoadjuvant or adjuvant setting. 4. Disease progression while receiving trastuzumab and/or lapatinib in the adjuvant setting. 5. History of persistent grade 2 or higher (NCI-CTC, Version 4.0) hematological toxicity resulting from previous adjuvant or neo-adjuvant therapy. 6. Radiographic evidence of central nervous system (CNS) metastases as assessed by CT or MRI. 7. Current peripheral neuropathy of grade 3 or higher (NCI-CTC, Version 4.0). 8. History of other malignancy within the last 5 years, except for carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma. 9. Serious uncontrolled concomitant disease that would contraindicate the use of any of the investigational drugs used in this study or that would put the patient at high risk for reatment related complications. 10. Inadequate organ function, evidenced by the following laboratory results: ? Absolute neutrophil count <1,500 cells/mm3. ? Platelet count <100,000 cells/mm3. ? Hemoglobin <9 g/dL. ? Total bilirubin greater than the upper limit of normal (ULN) unless the patient has documented Gilbert?s syndrome). ? AST (SGOT) or ALT (SGPT) >2.5 × ULN. ? AST (SGOT) or ALT (SGPT) >1.5 × ULN with concurrent serum alkaline phosphatase >2.5 × ULN Serum alkaline phosphatase may be >2.5 × ULN only if bone metastases are present and AST (SGOT) and ALT (SGPT) <1.5 × ULN. ? Serum creatinine >2.0 mg/dL or 177 ?mol/L. ? International normalized ratio (INR) and activated partial thromboplastin time (aPTT) or partial thromboplastin time (PTT) >1.5 × ULN (unless on therapeutic coagulation). 11. Uncontrolled hypertension (systolic >150 mm Hg and/or diastolic >100 mm Hg) or clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease: cerebrovascular accident (CVA)/stroke or myocardial infarction within 6 months prior to first study edication, unstable angina, congestive heart failure (CHF) of New York Heart Association (NYHA) grade II or higher, or serious cardiac arrhythmia requiring medication. 12. Current known infection with HIV, HBV, or HCV. 13. Dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy, or other disease requiring continuous oxygen therapy. 14. Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization or anticipation of need for major surgery during the course of study treatment. 15. Lack of physical integrity of the upper gastrointestinal tract, clinically significant malabsorption syndrome, or inability to take oral medication. 16. Receipt of intravenous antibiotics for infection within 14 days prior to randomization. 17. Current chronic daily treatment with corticosteroids (dose of 10 mg/day methylprednisolone equivalent), excluding inhaled steroids. 18. Known hypersensitivity to any of the study medications or to excipients of recombinant human or humanized antibodies. 19. History of receiving any investigational treatment within 28 days prior to randomization. 20. Concurrent participation in any clinical trial. 21. Assessed by the investigator to be unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol. |
1. Administración previa de terapia anticancerosa no hormonal sistémica en el entorno del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado. 2. Intervalo libre de enfermedad en los 6 meses desde la terminación del tratamiento no hormonal sistémico adyuvante o no adyuvante hasta la recurrencia.
3. Administración previa de agentes anti-HER2 aprobados o en investigación, en cualquier entorno del tratamiento del cáncer de mama, exceptuando trastuzumab y/o lapatinib utilizados en el entorno neoadyuvante o adyuvante. 4. Progresión de la enfermedad durante el tratamiento con trastuzumab y/o lapatinib en el entorno adyuvante. 5. Antecedentes de toxicidad hematológica de grado ?2 (NCI-CTC, Versión 4.0) persistente a consecuencia del tratamiento previo adyuvante o neoadyuvante. 6. Evidencia radiográfica de metástasis del sistema nervioso central (SNC) en la evaluación con TAC o RM. 7. Neuropatía periférica de grado ?3 (NCI-CTC, Versión 4.0) en la actualidad. 8. Antecedentes de otras neoplasias en los 5 últimos años, exceptuando carcinoma in situ de cérvix o carcinoma basocelular. 9. Enfermedad concomitante grave, no controlada, para la cual estaría contraindicado el uso de cualquiera de los fármacos en investigación utilizados en este estudio o que implicaría un riesgo alto para la paciente de complicaciones relacionadas con el tratamiento. 10. Función de órganos inadecuada, evidenciada por los resultados de laboratorio siguientes: ? Recuento absoluto de neutrófilos <1500 células/mm3. ? Recuento de plaquetas <100.000 células/mm3. ? Hemoglobina <9 g/dl. ? Bilirrubina total por encima del límite superior de normalidad (LSN) (a menos que la paciente presente síndrome de Gilbert documentado). ? AST (SGOT) o ALT (SGPT) >2,5 × LSN. ? AST (SGOT) o ALT (SGPT) >1,5 × LSN acompañado de concentraciones de fosfatasa alcalina sérica >2,5 × LSN. La concentración de fosfatasa alcalina sérica puede ser >2,5 × LSN sólo en el caso de que la paciente presente metástasis óseas y los valores de AST (SGOT) y ALT (SGPT) sean <1,5 × LSN. ? Creatinina sérica >2,0 mg/dl o 177 ?mol/l. ? Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >1,5 × LSN (a menos que la paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante). 11. Hipertensión no controlada (sistólica >150 mm Hg y/o diastólica >100 mm Hg) o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular (ACV)/ictus o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado > II de la New York Heart Association (NYHA) o arritmias cardíacas graves que requieran medicación. 12. Infección confirmada por VIH, VHC o VHC en la actualidad.
13. Disnea en reposo debida a complicaciones de la enfermedad neoplásica avanzada u otras enfermedades que requieran oxigenoterapia continúa. 14. Pacientes sometidas a procedimientos de cirugía mayor o que hayan sufrido traumatismos significativos en los 28 días previos a la randomización o que previsiblemente deban someterse a un procedimiento de cirugía mayor en el transcurso del tratamiento del estudio. 15. Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, síndrome de malabsorción clínicamente significativo o incapacidad para tomar medicaciones por vía oral. 16. Administración de antibióticos intravenosos para el tratamiento de una infección en los 14 días previos a la randomización. 17. Tratamiento crónico diario con corticosteroides en la actualidad (con el equivalente a una dosis de 10 mg/día de metilprednisolona), exceptuando esteroides administrados por vía inhalatoria. 18. Hipersensibilidad confirmada a cualquiera de las medicaciones del estudio o a los excipientes de los anticuerpos recombinantes humanos o humanizados. 19. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación en los 28 días previos a la randomización. 20. Participación simultánea en cualquier ensayo clínico. 21. Pacientes que, en opinión del investigador, sean incapaces o no estén dispuestas a cumplir los requisitos del protocolo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is Progression-Free Survival (PFS). |
La variable principal de eficacia es Supervivencia Libre de Progresión (SLP) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Analysis of PFS will be performed when 165 events have occurred. |
El análisis de SLP se llevará a cabo cuando haya ocurrido 165 acontecimientos |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are: - OS - ORR - CBR - Duration of response - Time to response |
Las variables secundarias son: - SG - IRG - IBC - Duración de la Respuesta - Tiempo hasta la respuesta |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A first analysis of OS will be performed with the final analysis of PFS. The final analysis of OS will take place once all patients have been followed up for at least 24 months after the last patient is randomized, unless they have been lost to follow-up, withdrawn consent, or died, whichever occurs first. All other secondary endpoints will be summarized with the final analysis of PFS. |
Se realizará un primer análisis de la SG en el momento del análisis final de la SLP. El análisis final de la SG tendrá lugar una vez que se haya realizado un seguimiento de todas las pacientes, como mínimo, hasta 24 meses después de la randomización de la última paciente, a menos que se haya perdido su seguimiento, hayan retirado su consentimiento o fallecido, dependiendo de lo que ocurra primero. Las otras variables secundarias se resumirán con el análisis final de la SLP |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of Life, Tolerability |
Calidad de vida, Tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Pertuzumab + Herceptin + AI versus Herceptin + AI |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
India |
Turkey |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will end when all patients have been followed up for at least 24 months after the last patient is randomized unless they have been lost to follow up, withdrawn consent, or died, or if the study is prematurely terminated by the Sponsor, whichever occurs first. |
El estudio finalizará cuando se haya realizado el seguimiento de todas las pacientes, como mínimo, hasta 24 meses después de la randomización de la última paciente, a menos que se haya perdido su seguimiento, hayan retirado su consentimiento o fallecido, dependiendo de lo que ocurra primero. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |