Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2011-002228-42
Sponsor's Protocol Code Number:	P101202
National Competent Authority:	France - ANSM
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2011-08-29
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

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A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

France - ANSM

A.2

EudraCT number

2011-002228-42

A.3

Full title of the trial

Evaluation de l'efficacité de RAD001 sur la croissance des schwannomes vestibulaires chez des patients souffrant de neurofibromatose de type 2.

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

AFINF2

A.4.1

Sponsor's protocol code number

P101202

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	ASSISTANCE PUBLIQUE - HOPITAUX DE PARIS (AP-HP)
B.1.3.4	Country	France
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support
B.4.2	Country
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation
B.5.2	Functional name of contact point

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Afinitor
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Novartis Europharm Limited
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	United Kingdom
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Afinitor
D.3.4	Pharmaceutical form	Tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Evérolimus
D.3.9.3	Other descriptive name	RAD001
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	5
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	Information not present in EudraCT
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

patients souffrant de Neurofibromatose de type 2 et qui ont un Schwannomes vestibulaires

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Cancer [C04]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	14.0
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10029268
E.1.2	Term	Neurofibromatosis
E.1.2	System Organ Class	10010331 - Congenital, familial and genetic disorders

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

Yes

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Déterminer si RAD001a un effet sur la croissance des Schwannomes Vestibulaires chez des patients NF2

E.2.2

Secondary objectives of the trial

Déterminer si RAD001 a un effet sur la croissance des autres tumeurs intracrâniennes ;
Evaluer l'efficacité de RAD001 sur l'audition;
Déterminer si RAD001 module des voies de signalisation dans les tumeurs éventuellement réséquées pendant la durée de cette étude.

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

Caractéristiques de la maladie
- Diagnostic de NF2 suivant les critères du National Institutes of Health (NIH) (12) incluant :
o Schwannome vestibulaire bilatéral ou
o un membre de la famille NF2 et un SV unilatéral
o SV unilatéral et deux items parmi : méningiome, schwannome, gliome, neurofibrome, opacités lenticulaires subcapsulaires postérieures.
- Évidence de progression de la maladie définie par une croissance sur les 12 mois précédents d'au moins un SV de plus de 20% en volumétrique chez des sujets à risque de complications chirurgicales (surdité, paralysie faciale, atteinte des nerfs mixtes) ou qui refusent la chirurgie
- Appréciation de l'investigateur principal sur le fait que la participation au protocole offre une balance bénéfice/risque acceptable par rapport à la situation clinique du patient liée à la NF2 et à son évolutivité, les bénéfices et risques respectifs de la chirurgie ou éventuellement d'un traitement radiochirugical

Caractéristiques du patient
- Age > ou = 15 ans.
- Acceptation et capacité à prendre le médicament, à suivre les visites de contrôle incluant les différents examens complémentaires et à se soumettre aux restrictions liées à l'étude.

E.4

Principal exclusion criteria

- Impossibilité de réaliser le suivi radiologique régulier par IRM
- Impossibilité de tolérer le suivi audiologique et de comprendre le langage français utilisé dans les tests -audiométrie vocale (si l'audition est présente et à évaluer).
- Impossibilité de réaliser une mesure volumétrique adéquate de la lésion cible (à cause d'éventuels artefacts lies à un implant cochléaire ou du tronc cérébral, existence d'autres lésions au contact de la lésion cible empêchant de délimiter précisément le volume tumoral cible)
- Traitement du SV par radiochirurgie dans les 5 ans précédents
- Existence d'une tumeur maligne dans les 5 ans précédents,
- immunodépression (HIV connu),
- hépatite aigue,
- problème médical sérieux non contrôlé (insuffisance cardiaque sévère, infarctus récent ou angor instable, insuffisance respiratoire avec SaO2 <88% ou tests respiratoires <50% Nle, diabète avec Glycémie>1.5 x Nl)
- INR>1.5
- problème médical dont le traitement pourrait être compromis par une complication liée à l'essai.
- Prise de corticoïdes dans les 4 semaines avant le début du traitement.
- Prise d'un autre traitement dans le cadre d'un autre essai ou autre traitement pouvant être donné dans le cadre compassionnel chez les patients NF2 (Bevacizumab,) dans les 4 semaines précédant le début,
- Patients recevant un traitement chronique par voie générale avec des corticostéroïdes ou un autre immunosuppresseur. Les traitements locaux ou inhalés sont acceptés.
- Patients ayant eu une chirurgie majeure ou un traumatisme sévère dans les 4 semaines précédant le début de l'étude, ou patients n'ayant pas récupéré d'une chirurgie majeure ou patients programmés pour une chirurgie majeure pendant la durée de l'étude
- Patients ayant été immunisés avec des vaccins vivant atténués (BCG, Rougeole, Oreillons, rubéole, Varicelle, Zona, Fièvre Jaune) ou ayant été en contact avec des personnes vaccinées depuis moins d'une semaine dans la semaine précédent l'inclusion.
- Patients présentant une dysfonction intestinale ou une maladie intestinale pouvant diminuer l'absorption de RAD001 (ulcère, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption)
- Patients avec une hypersensibilité connue à l'everolimus ou aux autres rapamycines (sirolimus, temserolimus) ou aux excipients
- Femmes enceintes, allaitant ou en âge de procréer et qui n'utilisent pas de moyens de contraception jugé efficace par l'investigateur (pendant toute la durée de l'étude et 8 semaines après). Les femmes doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédents la prise d'everolimus.
- hommes dont les partenaires n'utilisent pas un moyen de contraception adéquate pendant la durée de l'étude et 8 semaines après.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Réponse radiographique volumétrique des SV (définie comme une décroissance d'au moins 20% du volume de la tumeur) évaluée par une Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) entre le début de l'étude et après 1 an de traitement.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

1 an

E.5.2

Secondary end point(s)

Réponse radiographique (définie comme une décroissance d'au moins 20% du volume) des autres tumeurs intracrâniennes évaluée par une IRM au début, après 1 an de traitement et à 12 mois après la fin du traitement.
Amélioration de l'audition évaluée par une audiométrie tonale après 1 an de traitement et 12 mois après la fin du traitement.
Amélioration de la reconnaissance vocale (liste de mots monosyllabiques) après 1 an de traitement et à 12 mois après la fin du traitement. .
Évaluation de l'inhibition des voies de signalisation en aval par l'analyse pharmacodynamique des effets de RAD0001 dans les échantillons tumoraux des patients NF2 éventuellement opérés pendant la durée de l'étude.
Évaluation de la tolérance: Incidence des évènements indésirables, des évènements indésirables graves, des modifications de l'état général et des examens biologiques.

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

24 mois

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

Yes

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised

E.8.1.2

Open

Yes

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

Yes

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

Information not present in EudraCT

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

F. Population of Trial Subjects
F.1 Age Range
F.1.1	Trial has subjects under 18	Yes
F.1.1.1	In Utero	No
F.1.1.2	Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)	No
F.1.1.3	Newborns (0-27 days)	No
F.1.1.4	Infants and toddlers (28 days-23 months)	No
F.1.1.5	Children (2-11years)	No
F.1.1.6	Adolescents (12-17 years)	Yes
F.1.2	Adults (18-64 years)	Yes
F.1.3	Elderly (>=65 years)	Yes
F.2 Gender
F.2.1	Female	Yes
F.2.2	Male	Yes
F.3 Group of trial subjects
F.3.1	Healthy volunteers	No
F.3.2	Patients	Yes
F.3.3	Specific vulnerable populations	Yes
F.3.3.1	Women of childbearing potential not using contraception	No
F.3.3.2	Women of child-bearing potential using contraception	Yes
F.3.3.3	Pregnant women	No
F.3.3.4	Nursing women	No
F.3.3.5	Emergency situation	No
F.3.3.6	Subjects incapable of giving consent personally	No
F.3.3.7	Others	No
F.4 Planned number of subjects to be included
F.4.1	In the member state	10

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2011-09-15

Ethics Committee Opinion of the trial application

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed
P.	Date of the global end of the trial	2016-04-15

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
Results Status:
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