E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
prevention of stroke and non-central nervous system systemic embolism in subjects with non-valvular atrial fibrillation scheduled for cardioversion |
prevención de ictus y embolias sistémicas en sujetos con fibrilación auricular no valvular programados para cardioversión |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
prevention of cardiovascular events in subjects with nonvalvular atrial fibrillation scheduled for Cardioversion |
prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con fibrilación auricular no valvular programados para ser sometidos a cardioversión |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10003658 |
E.1.2 | Term | Atrial fibrillation |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary efficacy and safety objectives are to explore the efficacy of rivaroxaban compared with that of dose-adjusted vitamin K antagonists (VKA) in the prevention of the events with regard to the combined efficacy endpoint of all stroke or transient ischemic attack (TIA), non-central nervous system (CNS) systemic embolism, myocardial infarction (MI), and cardiovascular death in subjects with atrial fibrillation scheduled for cardioversion; and to explore the safety of rivaroxaban compared with dose-adjusted VKA with regard to the safety endpoint of major bleeding events in subjects with atrial fibrillation scheduled for cardioversion. |
Los objetivos principales de eficacia y seguridad son evaluar la eficacia de rivaroxaban en comparación con los antagonistas de la Vitamina K (AVK) a dosis ajustadas para la prevención de los eventos cardiovasculares con respecto a la variable de evaluación combinada de la eficacia formada por ictus, ataque isquémico transitorio (AIT), embolias sistémicas fuera del sistema nervioso central (SNC), infarto de miocardio (IM) y muerte cardiovascular en sujetos con fibrilación auricular no valvular programados para cardioversión; y evaluar la seguridad de rivaroxaban comparado con dosis ajustadas de AVK con respecto a la variable de evaluación de seguridad de eventos hemorrágicos mayores en sujetos con fibrilación auricular no valvular programados para cardioversión. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to explore rivaroxaban treatment as compared with dose-adjusted VKA treatment with regard to the composite efficacy endpoint of stroke, TIA, non-central nervous system (CNS) systemic embolism, MI, and all-cause mortality (including cardiovascular death); the individual efficacy endpoints of all stroke, TIA, non-CNS systemic embolism, MI, cardiovascular death, and all-cause mortality (including cardiovascular death); and all bleeding events (major and non-major bleeding events). |
Los objetivos secundarios son evaluar el tratamiento con rivaroxaban en comparación con el tratamiento con AVK a dosis ajustadas, con respecto a la variable de evaluación compuesta de la eficacia de ictus y embolia sistémica fuera del SNC; la variable de evaluación compuesta de la eficacia de ictus, AIT, embolia sistémica fuera del SNC, IM y muerte por cualquier causa (incluida muerte cardiovascular); las variables individuales de evaluación de la eficacia de ictus, AIT, embolia sistémica fuera del SNC, IM, muerte cardiovascular y mortalidad por cualquier causa (incluida muerte cardiovascular); y todos los episodios de hemorragia (episodios de hemorragia mayor y no mayor). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet the following criteria to be enrolled in the study: -Men or women aged >=18 years -Hemodynamically stable non-valvular atrial fibrillation >48 hours or non-valvular atrial fibrillation of unknown duration -Scheduled for cardioversion (electrical or pharmacological) of atrial fibrillation -Provide written informed consent -Women of childbearing potential and men must agree to use adequate contraception when sexually active. This applies from the time of signing of the informed consent form until 30 days after the last study drug administration. The definition of adequate contraception will be based on the judgment of the investigator and local requirements. |
?Hombres o mujeres ? 18 años ?Fibrilación auricular no valvular hemodinámicamente estable de evolución superior a 48 horas o de duración desconocida ?Fibrilación auricular no valvular programada para cardioversión (eléctrica o farmacológica) ?Consentimiento informado por escrito ?Las mujeres potencialmente fértiles y los hombres deberán aceptar la adopción de medidas anticonceptivas apropiadas cuando sean sexualmente activos. Esta condición tendrá vigencia desde la firma del formulario del consentimiento informado hasta 30 días tras la última administración de la medicación del estudio. La definición de un método anticonceptivo apropiado se hará a criterio del investigador y los requerimientos locales. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen (i) preservativos (masculinos o femeninos) con o sin un agente espermicida: (ii) diafragma o capuchón cervical con agente espermicida; (iii) dispositivo intrauterino; y (iv) métodos hormonales de anticoncepción |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be excluded from enrollment in the study: -Any stroke within the last 14 days prior to randomization -Transient ischemic attack within 3 days before randomization -Acute clinical signs of systemic thromboembolic events or thrombosis within the last 14 days prior to randomization -Acute MI within the last 14 days prior to randomization -Cardiac-related criteria: o Known presence of left atrial thrombus before study inclusion o Known presence of atrial myxoma o Known left ventricular or aortic thrombus o Valvular heart disease (either hemodynamically significant mitral valve stenosis or prosthetic heart valve) -Active bleeding or high risk for bleeding contraindicating anticoagulant therapy -Concomitant drugs/therapies: o Indication for anticoagulant therapy for a condition other than atrial fibrillation (eg, VTE) o Pretreatment with new anticoagulant drugs, such as factor IIa or factor Xa inhibitors, within 30 days prior to randomization o Aspirin >100 mg or dual antiplatelet therapy o Concomitant use of strong inhibitors of both cytochrome P450 (CYP)-3A4 and P-glycoprotein (Pgp), ie, all human immunodeficiency virus protease inhibitors and the following azole antimycotic agents: ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, if used systemically -Concomitant conditions: o Childbearing potential without proper contraceptive measures, pregnancy, or breast feeding o Hypersensitivity to investigational treatment or comparator treatment o Calculated CrCl <30 mL/minute (see Section 14.1) o Hepatic disease which is associated with coagulopathy leading to a clinically relevant bleeding risk o Any severe condition that would limit life expectancy to less than 6 months (eg, advanced malignancy, etc.) o Planned invasive procedure with potential for uncontrolled bleeding, including major surgery o Inability to take oral medication o Ongoing drug addiction or alcohol abuse - Any other contraindication listed in the local labeling for the comparator treatment or experimental treatment -Participation in a study with a investigational drug or medical device within 30 days prior to randomization -Previous randomization in this study -Inability to complete the study procedures according to protocol |
?Ictus grave incapacitante (puntuación de Rankin modificada de 4 - 5, inclusive) en los 3 meses anteriores o cualquier ictus en los 14 días anteriores a la visita de aleatorización. ?Ataque isquémico transitorio en los 3 días previos a la aleatorización. ?Episodios agudos tromboembólicos o de trombosis (venosas/arteriales) en los 14 últimos días previos a la aleatorización. ?IM agudo en los 14 días anteriores a la aleatorización. ?Criterios de tipo cardíaco: -Presencia conocida de un trombo en la aurícula izquierda/OI antes de la inclusión en el estudio. -Presencia conocida de mixoma auricular. -Presencia conocida de trombo en el ventrículo izquierdo o la aorta. -Valvulopatía (estenosis de la válvula mitral hemodinámicamente significativa o prótesis valvular). ?Hemorragia activa o riesgo alto de hemorragia que contraindique el tratamiento anticoagulante. ?Medicamentos y tratamientos concomitantes: -Indicación de tratamiento anticoagulante por una afección distinta de la fibrilación auricular (p. ej., TEV). -Tratamiento crónico con ácido acetilsalicílico > 100 mg al día o doble antiagregación -Uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP)-3A4 y de la glucoproteína P (Gp-P), es decir, todos los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, y los siguientes fármacos azólicos: ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol, si se utilizan de forma sistémica. ?Condiciones concomitantes: -Mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos, embarazadas, o en periodo de lactancia. -Hipersensibilidad al fármaco en investigación o al tratamiento comparador. -ClCr calculada < 30 mL/minuto -Enfermedad hepática asociada con una coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. -Cualquier condición grave que pudiera limitar la esperanza de vida prevista a menos de 6 meses (p.ej. enfermedad maligna avanzada, etc.). -Procedimiento invasivo programado con posibilidad de hemorragia no controlada, incluyendo la cirugía mayor o cateterización cardiaca. -Imposibilidad de tomar medicación oral. -Drogadicción o alcoholismo. ?Cualquier otra contraindicación listada en la ficha técnica del tratamiento comparador o el tratamiento en investigación. ?Participación en un ensayo con un fármaco en investigación o dispositivo medico en los 30 días anteriores a la aleatorización. ?Asignación anterior al tratamiento en este ensayo. ?Imposibilidad para cooperar con los procedimientos del ensayo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint variable is the composite of the following efficacy outcomes (adjudicated centrally): stroke, transient ischemic attack, non-central nervous system systemic embolism, myocardial infarction and cardiovascular death. The primary safety endpoint variable is major bleeding (as per central adjudication) |
La variable principal de eficacia es la combinación de las siguientes variables de eficacia (evaluadas centralmente): Ictus, Ataque isquémico transitorio, Embolias sistémicas fuera del sistema nervioso central, infarto de miocardio y Muerte cardiovascular |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From randomization date up to the date of the last dose of study medication + 2 calendar days for subjects who complete the planned study medication period (about 45-49 days in direct cardiversion strategy, 65-100 days in delayed cardioversion arm)
For Safety endpoint from the date of first administration of study medication up to the date of the last study medication administration +2 calendar days for subjects who complete planned study (about 45-49 days in direct cardiversion strategy, 65-100 days in delayed arm) |
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la última dosis de la medicación del estudio + 2 días naturales para los sujetos que completan el período de medicación prevista en el estudio (alrededor de 45-49 días en la estrategia de cardiversion directa, 65-100 días en el brazo de cardioversión diferida) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Composite of stroke and non-central nervous system systemic embolism
Composite of stroke, transient ischemic attack, non-central nervous system systemic embolism, myocardial infarction, all- cause mortality
Stroke Transient ischemic attack Non-central nervous system systemic embolism Myocardial infarction Cardiovascular death All cause mortality |
La variable combinada de Ictus y embolias sistémicas fuera del sistema nervioso central. La variable combinada de Ictus, embolias sistémicas fuera del sistema nerviosa central, ataque isquémico transitorio y muerte por cualquier causa (inclyuyendo muerte cardiovascular). Ictus ataque isquémico transitorio Embolias sistémicas fuera del sistema nerviosa central Infarto de miocardio Muerte cardiovascular Muerte por cualquier causa |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From randomization date up to the date of the last dose of study medication + 2 calendar days for subjects who complete the planned study medication period (about 45-49 days in direct cardiversion strategy, 65-100 days in delayed cardioversion arm) |
Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la última dosis de la medicación del estudio + 2 días naturales para los sujetos que completan el período de medicación prevista en el estudio (alrededor de 45-49 días en la estrategia de cardiversion directa, 65-100 días en el brazo de cardioversión diferida) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
o Biomarkers of thrombolysis/fibrinolysis (D-dimers, plasma prothrombin fragment 1+2 [F 1+2] levels, and thrombin-antithrombin [TAT] complex) o Biomarkers of inflammatory response (interleukin-6 [IL-6] and high-sensitivity C-reactive protein [hs-CRP]) |
?biomarcardores de trombolisis/fibrinolisis (D-dimeros, fragmentos de protrombina plasma 1+2 (F 1+2), complejo Trombina-antitrombina (TAT) complejo ?biomarcadores respuesta inflamatoria (interleunquina -6 (IL-6) y proteina C reactiva de alta sensibilidad (PCR-hs)) |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
AVK (en España, la AVK usada en esta ensayo será SINTROM , comrprimidos de 4 mg) |
VKA (in Spain the VKA used in the trial will be SINTROM 4 mg tablets) |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Brazil |
Canada |
China |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Italy |
Netherlands |
Portugal |
Singapore |
South Africa |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |