Clinical Trial Results:
An Open-label, Multicenter, Phase 2 Study to Evaluate Efficacy and Safety of the Bi-specific T cell Engager (BiTE®) Antibody Blinatumomab in Adult Subjects with Relapsed/Refractory B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)
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Summary
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EudraCT number |
2011-002257-61 |
Trial protocol |
DE GB ES IT |
Global end of trial date |
03 Jan 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 Dec 2017
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First version publication date |
30 Dec 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
MT103-211
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01466179 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Amgen Inc.
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Sponsor organisation address |
One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA, United States, 91320
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Public contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Scientific contact |
IHQ Medical Info-Clinical Trials, Amgen (EUROPE) GmbH, MedInfoInternational@amgen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
03 Jan 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
03 Jan 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The purpose of this study is to confirm whether the bispecific T cell engager antibody blinatumomab (MT103) is effective and safe in the treatment of patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) regulations/guidelines.
The study protocol and all amendments, the informed consent form, and any accompanying materials provided to subjects were reviewed and approved by an Independent Ethics Committee (IEC) or Institutional Review Board (IRB), as appropriate, at each center/country.
The investigator or his/her designee informed the subject of all aspects pertaining to the subject’s participation in the study before any screening procedures were performed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
06 Dec 2011
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
3 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 122
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Worldwide total number of subjects |
238
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EEA total number of subjects |
116
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
206
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From 65 to 84 years |
32
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
This study was conducted at 37 centers in Germany, Italy, Spain, France, the United Kingdom, and the United States from 06 December 2011 to 03 January 2017. | ||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
This study initially used a Simon 2-stage design, in which 66 subjects were enrolled. A third stage (extension) was introduced leading to the enrollment of 123 further patients. An additional 36 subjects were enrolled to evaluate central nervous system (CNS) symptoms. Furthermore, up to 13 patients were enrolled into the Open Enrollment Cohort. | ||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Blinatumomab | ||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous (CIV) infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 9 μg/day for the first seven days of treatment, escalated to 28 μg/day starting from Week 2 of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Blinatumomab
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Investigational medicinal product code |
MT103
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Other name |
BLINCYTO®
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Administered by continuous intravenous infusion. In the first cycle, the initial dose was 9 µg/day for 7 days, then 28 µg/day for the remaining 3 weeks. The target dose of 28 µg/day was administered in cycle 2 and subsequent cycles starting on day 1 of each cycle. Dose reduction was possible in the case of adverse events.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Study
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous (CIV) infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 9 μg/day for the first seven days of treatment, escalated to 28 μg/day starting from Week 2 of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Blinatumomab
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous (CIV) infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 9 μg/day for the first seven days of treatment, escalated to 28 μg/day starting from Week 2 of treatment. | ||
Subject analysis set title |
Cycle 1: Blinatumomab 9 μg/Day
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants receiving 9 μg/day blinatumomab by continuous intravenous (CIV) infusion during Cycle 1.
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Subject analysis set title |
Cycle 1: Blinatumomab 28 μg/Day
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants receiving 28 μg/day blinatumomab by continuous intravenous (CIV) infusion during Cycle 1.
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Subject analysis set title |
Cycle 2: Blinatumomab 28 μg/Day
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Participants receiving 28 μg/day blinatumomab by continuous intravenous (CIV) infusion during Cycle 2.
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End point title |
Percentage of Participants With a Best Response of Complete Remission or Complete Remission With Only Partial Hematological Recovery Within 2 Cycles of Treatment [1] | ||||||||
End point description |
Hematological assessments were performed from bone marrow biopsy samples. All hematological assessments of bone marrow were reviewed in a central reference laboratory.
Hematological remissions were defined by the following criteria:
Complete Remission (CR):
• bone marrow blasts ≤ 5%
• no evidence of disease
• full recovery of peripheral blood counts:
◦ platelets > 100,000/μL, and
◦ absolute neutrophil count (ANC) > 1,000/μL
Complete Remission With Partial Hematological Recovery (CRh*):
• bone marrow blasts ≤ 5%
• no evidence of disease
• partial recovery of peripheral blood counts:
◦ platelets > 50,000/μL, and
◦ ANC > 500/μL.
The primary analysis was based on the primary analysis set (PAS), defined as participants from the first 3 stages of the study who received any infusion of blinatumomab.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Within the first 2 cycles of treatment, 12 weeks, up to the data cut-off date of 20 January 2017.
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: This was a single-arm study; no statistical comparisons were conducted. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Time to Hematological Relapse (Duration of Response) | ||||||||
End point description |
Time to hematological relapse was measured for subjects in remission (CR or CRh*) during the core study (the time from the first infusion to 30 days after the last infusion), from the time the subject first achieved remission until first documented relapse or death due to disease progression. Subjects without documented relapse (hematological or extramedullary) and who did not die were censored at the time of their last bone marrow assessment or their last survival follow-up visit confirming remission. Subjects who died without having reported hematological relapse or without showing any clinical sign of disease progression were censored on their date of death.
Hematological relapse was defined as:
• proportion of blasts in bone marrow > 5% after documented CR/CRh* or
• blasts in peripheral blood after documented CR/CRh*
The analysis was based on the full analysis set, defined as all subjects who received any infusion of blinatumomab, including the additional evaluation cohort.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to the data cut-off date of 20 January 2017; median observation time was 34.4 months, estimated using the reverse Kaplan-Meier method.
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| Notes [2] - All patients who reached CR or CRh* during the core study |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Who Received an Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant (HSCT) During Blinatumomab Induced Remission | ||||||||
End point description |
Participants who were eligible for allogeneic HSCT were those who achieved remission (complete response or complete response with partial recovery of peripheral blood counts) after 2 cycles of blinatumomab treatment, and no further anti-leukemic medication was given before HSCT.
The analysis was based on the full analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to the data cut-off date of 20 January 2017; the maximum duration on study was 49.9 months.
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| Notes [3] - Subjects who reached CR or CRh* during the first two cycles |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With a Best Response of Complete Remission Within 2 Cycles of Treatment | ||||||||
End point description |
Complete Remission was defined by the following criteria:
• bone marrow blasts ≤ 5%
• no evidence of disease
• full recovery of peripheral blood counts:
◦ platelets > 100,000/μL, and
◦ absolute neutrophil count (ANC) > 1,000/μL
The analysis was based on the primary analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within the first 2 cycles of treatment, 12 weeks, up to the data cut-off date of 20 January 2017.
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| Notes [4] - Primary analysis set |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With a Best Response of Complete Remission With Only Partial Hematological Recovery Within 2 Cycles of Treatment | ||||||||
End point description |
Complete Remission With Partial Hematological Recovery was defined by the following criteria:
• bone marrow blasts ≤ 5%
• no evidence of disease
• partial recovery of peripheral blood counts:
◦ platelets > 50,000/μL, and
◦ ANC > 500/μL.
The analysis was based on the primary analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within the first 2 cycles of treatment, 12 weeks, up to the data cut-off date of 20 January 2017.
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| Notes [5] - Primary analysis set |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With a Best Response of Partial Remission Within 2 Cycles of Treatment | ||||||||
End point description |
Partial Remission is defined as bone marrow blasts 6% to 25% with at least a 50% reduction from baseline.
The analysis was based on the primary analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within the first 2 cycles of treatment, 12 weeks, up to the data cut-off date of 20 January 2017.
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| Notes [6] - Primary analysis set |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Relapse-free Survival | ||||||||
End point description |
Relapse-free survival was assessed for participants who achieved a complete remission or complete remission with partial hematological recovery during the core study and was measured from the time the participant first achieved remission until first documented relapse or death due to any cause. Participants without a documented relapse (hematological or extramedullary) or who did not die were censored at the time of their last bone marrow assessment or their last survival follow-up visit confirming remission.
The analysis was based on the full analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to the data cut-off date of 20 January 2017; median observation time was 34.7 months, estimated using the reverse Kaplan-Meier method.
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| Notes [7] - Patients who reached CR or CRh* during the core study |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Event-free survival | ||||||||
End point description |
Event-free survival was calculated from the start date of blinatumomab infusion until the date of bone marrow aspiration at which hematological relapse was first detected, or the date of diagnosis on which the hematological or extramedullary relapse was documented or the date of start of any new therapy for ALL (excluding HSCT), or the date of death, whichever was earlier. Participants who did not achieve complete remission or complete remission with partial hematological recovery during the core study were evaluated as having an event on Day 1. Participants in remission who did not experience hematological relapse, did not receive a new therapy for ALL (excluding HSCT), and did not die were censored on the date of the last available bone marrow aspiration or on the last date of survival follow-up visit, whichever was later.
The analysis was based on the full analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to the data cut-off date of 20 January 2017; median observation time was 35.8 months, estimated using the reverse Kaplan-Meier method.
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| Notes [8] - Full analysis set |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Overall Survival | ||||||||
End point description |
Overall survival was measured for all participants from the time the participant received the first treatment of blinatumomab until death due to any cause or the date of the last follow-up. Participants who did not die were censored on the last documented visit date or the date of the last phone contact when the patient was last known to have been alive. The analysis was based on the full analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to the data cut-off date of 20 January 2017; median observation time was 35.9 months, estimated using the reverse Kaplan-Meier method.
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| Notes [9] - Full analysis set |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Number of Participants With Treatment-emergent Adverse Events | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events (AEs) were evaluated for severity according to the the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4, as follows: Grade 1 – Mild AE; Grade 2 – Moderate AE; Grade 3 - Severe AE; Grade 4 - Life-threatening or disabling AE; Grade 5 - Death.
The investigator used medical judgment to determine if there was a causal relationship (ie, related, unrelated) between an adverse event and blinatumomab.
An AE was considered “serious” if it resulted in death, was life-threatening, requires or prolongs inpatient hospitalization, results in persistent or significant incapacity or substantial disruption to conduct normal life functions, is a congenital anomaly or birth defect or is a medically important condition.
Progressive disease was not an adverse event, per the protocol, unless it was more severe than expected for the patient. Therefore, many deaths due to progressive disease were not counted as adverse events.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the start of the first infusion to 30 days after the end of the last infusion in the core study or from the start of the first retreatment cycle infusion to 30 days after the end of the last retreatment cycle, median treatment duration was 28.3 days.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
100-Day Mortality After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant | ||||||||
End point description |
The analysis of 100-day mortality after allogeneic HSCT was assessed for all participants who received an allogeneic HSCT while in remission (CR/CRh*) following treatment with blinatumomab. 100-day mortality after allogeneic HSCT was calculated relative to the date of allogeneic HSCT.
Patients alive were censored on the last documented visit date or the date of the last phone contact when the patient was last known to have been alive.
The 100-day mortality rate after allogeneic HSCT was defined as the percentage of patients having died up to 100 days after allogeneic HSCT estimated using the estimated time to death in percent calculated by Kaplan-Meier methods.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of allogeneic HSCT until the data cut-off date of 20 January 2017; median observation time was 32.2 months, estimated using the reverse Kaplan-Meier method.
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| Notes [10] - Participants who received an allogeneic HSCT while in remission induced by blinatumomab treatment. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Serum Blinatumomab Concentration at Steady State | ||||||||||||||||
End point description |
The steady state concentration of blinatumomab was summarized as the observed concentrations collected at least 10 hours after the start of the IV infusion or dose step for cycle 1 and cycle 2, respectively. Serum concentrations of blinatumomab were measured using a validated bioassay. The lower limit of quantitation (LLOQ) = 50.0 pg/mL.
The pharmacokinetic data tet (PKS) was defined as all patients who received any infusion of blinatumomab and had at least one PK sample collected unless significant protocol deviations affected the data analysis or if key dosing, dosing interruption or sampling information was missing.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Samples were taken before treatment start and on Days 3, 8, 10, 15, 22, and 29 after infusion start during Cycles 1 and 2.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Serum Cytokine Peak Levels | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The activation of immune effector cells was monitored by the measurement of peripheral blood cytokine levels including interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, tumor necrosis factor alpha(TNF-α) and interferon gamma (IFN-γ) using enzyme-linked immunosorbent assays or cytometric bead assays. The limit of detection of the assay (LOD) was 20 pg/mL and the limit of quantification (LOQ) was 125 pg/mL. Data below LOD were set to 10 pg/mL while data < LOQ and > LOD were reported as measured.
Serum IL-4 levels were below detection limit (< 20 pg/mL) at all time points in all participants studied.
The pharmacodynamic data set (PDS) included all participants who received any infusion of blinatumomab and had at least one pharmacodynamic sample collected. "N" indicates the number of participants with available data at each time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Serum samples were collected on Days 1 and 8 at 2 hours and 6 hours after treatment start, and on Day 2 (24 hours) and Day 3 (48 hours) of each treatment cycle and on Days 9 and 10 after dose step.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With a Best Response of Blast Free Hypoplastic or Aplastic Bone Marrow Within 2 Cycles of Treatment | ||||||||
End point description |
Blast Free Hypoplastic or Aplastic Bone Marrow was defined as:
• bone marrow blasts ≤ 5%
• no evidence of disease
• insufficient recovery of peripheral counts: platelets ≤ 50,000/μL and/or absolute neutrophil count (ANC) ≤ 500/μL
The analysis was based on the primary analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within the first 2 cycles of treatment, 12 weeks, up to the data cut-off date of 20 January 2017.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Best Response During the Core Study | ||||||||||||||||||
End point description |
Complete Remission (CR):
• bone marrow blasts ≤ 5%
• no evidence of disease
• full recovery of peripheral blood counts:
◦ platelets > 100,000/μL, and
◦ absolute neutrophil count (ANC) > 1,000/μL
Complete Remission With Partial Hematological Recovery (CRh*):
• bone marrow blasts ≤ 5%
• no evidence of disease
• partial recovery of peripheral blood counts:
◦ platelets > 50,000/μL, and
◦ ANC > 500/μL
Blast Free Hypoplastic or Aplastic Bone Marrow:
• bone marrow blasts ≤ 5%
• no evidence of disease
• insufficient recovery of peripheral counts: platelets ≤ 50,000/μL and/or ANC ≤ 500/μL
Partial Remission:
• bone marrow blasts 6% to 25% with at least a 50% reduction from Baseline.
The analysis was based on the primary analysis set.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the first dose of blinatumomab until 30 days after the end of the last infusion during the core study, or until the data cut-off date of 20 January 2017; a maximum of 7.5 months.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From the start of the first infusion to 30 days after the end of the last infusion in the core study or from the start of the first retreatment cycle infusion to 30 days after the end of the last retreatment cycle, median treatment duration was 28.3 days.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Blinatumomab
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Reporting group description |
Participants received blinatumomab by continuous intravenous (CIV) infusion over 4 weeks followed by a treatment-free interval of 2 weeks for up to 5 consecutive cycles. The initial dose was 9 μg/day for the first seven days of treatment, escalated to 28 μg/day starting from Week 2 of treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Feb 2012 |
- To implement urgent safety measures regarding neurologic events.
- Adaptation of subject information and ICF: the safety section was updated in accordance with the Investigator’s Brochure, version 13.0. |
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22 Jun 2012 |
- To increase the sample size (add third stage [extension]).
- To harmonize the study protocol between Germany and other centers in the European and the United States and clarify/adapt protocol mandated assessments.
- Adaptation of study endpoints: the names and definition of endpoints related to response duration were updated for consistency with other blinatumomab studies (MT103-206) and International Working Group endpoint definitions.
- To document the acquisition of Micromet by Amgen.
- Adaptation of subject information and ICF: the informed consent was updated based on changes in the protocol. |
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29 Oct 2012 |
- To increase the sample size: from approximately 140 to 150 subjects to approximately 170 to 190 subjects.
- To clarify/adapt protocol mandated assessments based on current experience: total dose of dexamethasone, bone marrow biopsy in the case of progressive disease does not need to be performed; some laboratory tests were considered routine and do not need to be repeated for study screening if conducted within a certain time before ICF signature; treatment of foreign subjects.
- Adaptation of subject information and ICF: the informed consent was updated based on changes in the protocol |
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18 Jun 2013 |
- To add an additional evaluation cohort of approximately 30 subjects: to understand CNS symptoms and predictive factors; PAS was added; mandatory MRIs for baseline and after neurologic events of ≥ grade 3.
- 13 additional subjects were enrolled in the open-enrollment cohort.
- To clarify treatment interruptions after adverse events.
- Update the safety section: to clarify the serious adverse events reporting per European guidelines; to clarify duration of adverse events recording in for early end of core study visit; align adverse events/serious adverse events recording instruction in the protocol.
- To describe additional DMC meetings and document policies with respect to conflicts of interest of DMC members.
- Adaptation of subject information and ICF: the informed consent was updated based on changes in the protocol. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
