| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with house dust mites related allergic rhinitis/rhino-conjunctivitis (with or without well controlled asthma). |
| Pacientes con rinitis/ rinoconjuntivitis alérgica asociada a los ácaros del polvo doméstico (con o sin asma bien controlada). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with grass pollen related allergic rhinitis/rhino-conjunctivitis
(with or without well controlled asthma). |
| Pacientes con rinitis/ rinoconjuntivitis alérgica asociada a los ácaros del polvo doméstico (con o sin asma bien controlada). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The purpose of this trial is to establish the optimal dose of SULGEN®
Spray D. pteronyssinus in terms of benefit-risk balance.
Primary endpoint:
To assess the clinical efficacy of four different doses of SULGEN® Spray D. pteronyssinus compared between each other and to placebo. The primary efficacy endpoint is defined as percentage of patients with an increased dosing step needed to provoke a positive response in the titrated nasal provocation test (tNPT) post-treatment compared with pre-treatment (i. e. any improvement) in each of the five study groups.
This is based on the change of the response to tNPT with incremental
concentrations of an allergen extract of D. pteronyssinus from baseline to end of treatment. |
El objetivo de este ensayo clínico es establecer la dosis óptima de
SULGEN® Spray D.pteronyssinus en términos de balance beneficio/riesgo.
▪ Objetivo principal:
Establecer la eficacia clínica de cuatro dosis diferentes de SULGEN®
Spray D. pteronyssinus, comparando cada una de las dosis entre ellas y frente a placebo. La variable primaria de eficacia se define como el
porcentaje de pacientes que presentan un incremento en el escalado de dosis necesario para provocar una respuesta positiva en el test de
provocación nasal (TPN) post-tratamiento, en comparación con el TPN pre-tratamiento (esto es, cualquier mejoría), en cada uno de los cinco grupos estudiados. Esto se basa en el cambio de la respuesta al TPN con concentraciones crecientes, del extracto alergénico D. pteronyssinus, desde el momento basal al final del tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary efficacy endpoint:
To assess the clinical efficacy of four different doses of SULGEN® Spray D. pteronyssinus compared between each other and to placebo by the changes in the number of dosing steps (pre-post difference) needed to provoke a positive response in the tNPT
Secondary safety endpoint:
To analyse the safety and tolerability of four different doses of SULGEN®Spray D.pteronyssinus by number of treatment-emergent adverse drug reactions and number of patients affected in each study group.
Exploratory endpoints
1. To assess the immunogenicity by changes in the serum specific
immunoglobulin levels (specific IgG4 against D. pteronyssinus) from
baseline to end of treatment.
2. To assess the clinical global evaluation of the treatment of SULGEN®Spray D. pteronyssinus by the physician and patient |
Objetivos Secundarios de eficacia:
Establecer la eficacia clínica de cuatro dosis diferentes de SULGEN®
Spray D. pteronyssinus, mediante el cambio en el número de
incrementos de dosis, necesarios para provocar una respuesta positiva en el TPN.
Objetivos de seguridad:
Analizar la seguridad y tolerabilidad de SULGEN® Spray D. pteronyssinus, mediante el número de eventos adversos relacionados con el tratamiento y número de pacientes afectados por dichos eventos
▪ Objetivos exploratorios:
1- Establecer la inmunogenicidad de SULGEN® Spray D. pteronyssinus, mediante cambios en los niveles de Ig específicas (sIgG4 frente a D. pteronyssinus),
2- Establecer la evaluación clínica global del tratamiento de SULGEN®
Spray D. pteronyssinus, mediante una escala al final del tratamiento,
tanto por el paciente como por el médico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Patients who signed and dated the patients' informed consent form obtained prior to any study specific examination.
• Female or male patients between 18 and 65 years of age, at the time of signing the informed consent form
• Patients with moderate-to-severe allergic rhinitis / rhino-conjunctivitis due to house dust mites for at least one year according to the Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guideline.
• Patients with or without well controlled mild-to-moderate asthma according to GINA guideline (Global Initiative for Asthma, 2017).
• Forced expiratory volume (FEV1) in one second > 70 % of predicted normal value (only for asthmatic patients)
• Sensitization to Dermatophagoides pteronyssinus, verified by:
a) positive skin prick test (wheal diameter ≥ 3 mm and negative control < 2 mm and positive (histamine) control ≥ 3 mm) and,
b) serum allergen-specific IgE to D. pteronyssinus ≥ 0.7 kU/L (CAP EAST class ≥ 2) and,
c) positive response to nasal provocation with D. pteronyssinus allergen extract (at least at the fourth concentration step)
• Assumed compliance and ability of the patient to understand the patients´ diary and to follow the instructions of the study staff. |
• Pacientes que hayan firmado y fechado un consentimiento previo a la realización de cualquier prueba del estudio.
• Pacientes entre 18 y 65 años de edad en el momento de firma del consentimiento.
• Pacientes con clínica de rinitis alérgica o rinoconjuntivitis, asociada a los ácaros del polvo doméstico, de acuerdo a las guías ARIA, durante al menos dos años previos a la firma del consentimiento.
• Pacientes con o sin asma leve-moderado bien controlado de acuerdo a las guías de la GINA 2017 (Ver Anexo I).
• Pacientes con un Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo, (VEF1) > 70% del estimado para un paciente de características normales con asma.
• Sensibilización a Dermatophagoides pteronyssinus, verificado por:
a) Un skin prick test positivo (diámetro de pápula ≥3 mm, control negativo < 2 mm y control positivo (histamina) ≥ 3 mm) y
b) Niveles séricos de IgE especifica frente a D. pteronyssinus ≥ 0.7 kU/L (CAP EAST clase ≥ 2) y
c) Respuesta positiva al TPN con D. pteronyssinus al menos tras la administración del 4º escalón de dosis.
• Pacientes que, a juicio del investigador, sean capaces de cumplir con el tratamiento y tengan capacidad para cumplimentar el diario del paciente y el protocolo de estudio, siguiendo las indicaciones del equipo investigador. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Previous immunotherapy with allergen extract of house dust mites (HDM) according to the homologous group of the Dermatophagoides genus, as defined in Annex 1 in the Guideline on allergen products: production and quality issues (EMEA/CHMP/BWP/304831) within the last 5 years
• Patients co-sensitized to any pollen with clinical manifestations or co-allergies, whose allergic symptoms interfere with the conduct of the study (e. g. with the tNPT)
• Allergy against other perennial allergens like animal epithelia
• Patients co-sensitized to Lepidoglyphus destructor (LD), with IgE levels against LD higher than the double of the IgE levels against D. pteronyssinus
• Simultaneous participation in other clinical trials
• Simultaneous specific immunotherapy with other allergens
• Participation in a clinical trial in the last three months before enrolment
• Asthmatic patients with forced expiratory volume (FEV1) ≤ 70 % of predicted normal value
• Partly controlled or uncontrolled asthma according to GINA guideline (Global Initiative for Asthma, 2017)
• Severe acute or chronic inflammatory or infectious diseases
• Inflammations or lesions within the oral cavity (e. g. gingivitis) as well as gastroenteritis at randomization
• Diseases of the immune system such as autoimmune and immune deficiencies (with exception to well controlled Hashimoto thyroiditis and type-1 diabetes mellitus)
• Immunosuppressive therapy within 3 months prior screening
• Chronic or acute diseases of the heart, kidney or liver with severe impairment of their function
• Hypersensitivity to excipients of the IMP
• Any severe or unstable lung disease (e. g. active tuberculosis, cystic fibrosis, COPD)
• Chronic or severe acute diseases of nose or eyes
• Irreversible secondary disorders of the target organs (e. g. emphysema, bronchiectasis)
• Therapy with immunoglobulins
• Completed or ongoing treatment with anti-IgE-antibody
• Malignancy within the previous 5 years
• Alcohol, drug, or medication abuse within the past year and/or during the study
• Use of non-allowed medication (see section 8.3.1)
• Contraindications for SPT
• Contraindication for NPT
• Patients with PNIF decrease ≥ 20 % during tNPT after application of control solution at V0
• Relationship or dependence with the sponsor and/or investigator
• Legal incapacity
• Patients who are jurisdictional or governmentally institutionalized
• Serious systemic reactions to allergen-specific immunotherapy in the past
• Active chronic urticaria
• Active severe atopic eczema
• Existing or intended pregnancy, lactation or inadequate contraceptive measures for woman with child-bearing potential or a positive pregnancy test at screening
• Severe psychiatric, psychological, or neurological disorders; completed or ongoing long-term treatment with tranquilizers or psychactive drugs (including tricyclic antidepressants)
• Risk of non-compliance by the patient with study procedures |
• Pacientes que hayan recibido inmunoterapia previa con extracto alergénico de ácaros del polvo doméstico o ácaros del grupo homólogo de Dermatophagoides, como se define en el Anexo 1 de la Guía sobre productos alergénicos: problemas de producción y calidad (EMEA / CHMP / BWP / 304831) en los últimos 5 años.
• Pacientes co-sensibilizados a cualquier polen con manifestaciones clínicas o alergias, cuyos síntomas alérgicos interfieren con la realización del estudio (por ejemplo, con el TPN).
• Alergia frente a cualquier otro alérgeno perenne como pueden ser los epitelios de animales.
• Pacientes co-sensibilizados a Lepidoglyphus destructor (LD), que presenten niveles de IgE frente a LD superiores al doble de los niveles de IgE que presente frente D. pteronyssinus. A menos que su relevancia pueda ser excluída con el diagnóstico por componentes.
• Pacientes que estén participando en otro ensayo clínico simultaneamente.
• Pacientes que estén recibiendo inmunoterapia específica simultánea con otros alérgenos.
• Pacientes que estén participando en un ensayo clínico en los últimos tres meses antes de la inclusión.
• Pacientes asmáticos con volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) ≤ 70% del valor normal estimado en el screening.
• Pacientes con asma parcialmente controlada o no controlada según la directriz GINA (Global Initiative for Asthma, 2017). (Ver Anexo I).
• Pacientes con enfermedades inflamatorias o infecciosas agudas o crónicas graves.
• Pacientes con inflamaciones o lesiones en la cavidad oral (por ejemplo, gingivitis), así como gastroenteritis en el momento de la aleatorización.
• Pacientes con enfermedades del sistema inmunitario, como deficiencias autoinmunes e inmunes (con excepción de la tiroiditis de Hashimoto bien controlada y la diabetes mellitus tipo 1).
• Pacientes que hayan recibido terapia inmunosupresora dentro de los 3 meses previos a la inclusión.
• Pacientes con enfermedades crónicas o agudas del corazón, riñón o hígado que provoquen deterioro grave de su función.
• Pacientes con hipersensibilidad a alguno de los excipientes del producto en investigación.
• Pacientes con cualquier enfermedad pulmonar severa o inestable como puede ser tuberculosis activa, fibrosis quística, EPOC…
• Pacientes con enfermedades agudas o crónicas graves de la nariz u ojos.
• Pacientes con trastornos irreversibles de los órganos diana (por ejemplo, enfisema, bronquiectasia).
• Pacientes en tratamiento con inmunoglobulinas.
• Pacientes en tratamiento con anticuerpo anti-IgE (completo o en curso).
• Pacientes que hayan presentado enfermedad maligna en los últimos 5 años.
• Pacientes con abuso de alcohol, drogas o medicamentos durante el año anterior o durante el estudio.
• Pacientes que estén usando medicamentos no permitidos (Ver sección 8.3.1).
• Contraindicaciones para Skin Prick Test (SPT)
• Contraindicaciones para Test de Provocación Nasal (TPN)
• Los pacientes cuyo pico de flujo inspiratorio nasal (PFIN) disminuye ≥ 20% durante TPN después de la aplicación de solución de control negativo en visita basal o V0.
• Pacientes con relación o dependencia con el promotor y / o investigador.
• Pacientes con incapacidad legal.
• Pacientes que están institucionalizados jurisdiccionalmente o gubernamentalmente.
• Pacientes con historia de anafilaxia a la inmunoterapia específica con alérgenos.
• Pacientes con urticaria crónica activa
• Pacientes con eccema atópico severo activo.
• Pacientes con embarazo existente o previsto, lactancia y/o mujeres con medidas anticonceptivas inadecuadas en edad potencial de procrear o que presenten una prueba de embarazo positiva en la visita basal.
• Pacientes en tratamiento sistémico y local (gotas para los ojos) con Beta-bloqueantes.
• Pacientes con trastornos psiquiátricos, psicológicos o neurológicos severos; o que hayan recibido o estén recibiendo tratamiento a largo plazo con tranquilizantes o drogas psicoactivas (incluyendo antidepresivos tricíclicos).
• Pacientes con riesgo de incumplimiento con los procedimientos de estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is defined as percentage of patients
with an increased dosing step needed to provoke a positive response in
tNPT (i. e. a higher tNPT threshold) at last visit (FV) in comparison to
tNPT at V0. The optimal treatment (dose level) is determined by all
pairwise exploratory comparisons by asymptotic Chi2-tests with
continuity correction between the five study groups (i. e. four
concentrations and placebo). |
Variable Principal de Eficacia:
La variable principal del estudio se define como el porcentaje de
pacientes con un aumento de la dosis necesaria para provocar una
respuesta positiva en TPN (es decir, un umbral de TPN más alto) en la
última visita (VF) en comparación con TPN en V0. El tratamiento óptimo (nivel de dosis) se determina mediante todas las comparaciones exploratorias por pares, mediante pruebas de Chi2 asintóticas con corrección de continuidad entre los cinco grupos de estudio (es decir, cuatro concentraciones y placebo). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy parameter:
The secondary endpoint is defined as the change in the number of dosing steps (pre-post difference) needed to provoke a positive response in the tNPT. Comparisons will be performed pairwise between the five study groups and within each study group.
Secondary safety endpoint:
To analyse the safety and tolerability of four different doses of SULGEN® Spray Dermatophagoides pteronyssinus compared between each other and to placebo by number of treatment-emergent adverse drug reactions and number of patients affected in each
study group.
Exploratory endpoints:
1. To assess the immunogenicity of four different doses of SULGEN® Spray Dermatophagoides pteronyssinus compared between each
other and to placebo by changes in the serum specific immunoglobulin levels (specific IgG4 against Phleum pratense) from baseline to end of treatment.
2. To assess the clinical global evaluation of the treatment with four different doses of SULGEN® Spray Dermatophagoides pteronyssinus compared between each other and to placebo (rated by the patient and investigator on a 4-point rating score each at the end of the
treatment). |
Variable Secundaria de Eficacia:
La variable secundaria se define como el cambio en el número de escalados de dosificación (diferencia pre-post) necesarios para provocar una respuesta positiva en el TPN. Las comparaciones se realizarán por pares entre los cinco grupos de estudio, y dentro de cada grupo de estudio.
Objetivos secundarios de seguridad:
Analizar la seguridad y tolerabilidad de cada una de las cuatro dosis diferentes de SULGEN® Spray Dermatophagoides pteronyssinus,
comparando cada una de las dosis administradas entre ellas y frente a placebo, mediante el número de eventos adversos relacionados con el tratamiento y número de pacientes afectados por dichos eventos en cada uno de los 5 grupos del estudio.
Objetivos exploratorios:
1- Establecer la inmunogenicidad de cuatro dosis diferentes
de SULGEN® Spray Dermatophagoides pteronyssinus, comparando cada una de las dosis administradas entre ellas y frente a placebo, mediante cambios en los niveles de inmunoglobulinas específicas (sIgG4 frente a Phleum pratense), desde el momento basal a fin de tratamiento.
2- Valorar la evaluación clínica global del tratamiento con cuatro dosis diferentes de SULGEN® Spray Dermatophagoides pteronyssinus en comparación entre sí y con placebo (evaluado por el paciente y el investigador con una puntuación de 4 puntos cada uno al final del tratamiento). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita Ultimo Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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