| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced or metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamose localmente avanzato o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced lung cancer |
| Carcinoma polmanare avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare the overall survival (OS) of patients receiving E7080 + BSC with those receiving placebo + best supportive care (BSC) |
| Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS, overall survival) dei pazienti trattati con E7080 + BSC con quella dei pazienti trattati con placebo + BSC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Assess the safety and tolerability of E7080 administered as an oral 24 mg dose once daily on Days 1 to 28 of a 28-day cycle; - Compare 6 month and 1-year survival rates of patients on E7080 + BSC with those on placebo + BSC; - Compare the progression-free survival (PFS) of patients on E7080 + BSC with those on placebo + BSC; - Compare the overall response rate (ORR; proportion of patients with complete response [CR] or partial response [PR]), response duration, and disease control rate (defined as the proportion of patients with CR, PR, or stable disease [SD] for ≥12 weeks) in patients on E7080 + BSC with those on placebo + BSC;PK |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità di E7080 somministrato una volta al giorno come dose orale da 24 mg nei Giorni compresi fra 1 e 28 di un ciclo della durata di 28 giorni; Confrontare i tassi di sopravvivenza a 6 mesi e 1 anno di pazienti trattati con E7080 + BSC con quella dei pazienti trattati con placebo + BSC; Confrontare la sopravvivenza senza progressione (PFS)dei pazienti trattati con E7080 + BSC con quella dei pazienti trattati con placebo + BSC; Confrontare il tasso di risposta generale (ORR,overall response rate: percentuale di pazienti con risposta completa [CR,complete response] o risposta parziale [PR,partial response]),la durata della risposta e il tasso di controllo della malattia (definito come la percentuale di pazienti con CR,PR o malattia stabile per ≥12 settimane) in paz trattati con E7080 + BSC con quelli dei paz trattati con placebo+BSC,PK |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Age ≥18 years; 2. Patients with histologically or cytologically confirmed non-squamousNSCLC with locally advanced or metastatic disease based on Tumor, Node, Metastasis (TNM) staging according to the American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, Seventh Edition, who have failed at least 2 lines of systemic anticancer therapy for advanced or metastatic NSCLC (does not include adjuvant chemotherapy); 3. Patients must have at least 1 site of measurable disease by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v.1.1); 4. ECOG PS of 0 to 2; 5. Patients must have adequate renal function as evidenced by serum creatinine ≤1.5 X upper limit of normal (ULN) or calculated creatinine clearance ≥30 mL/min per the Cockcroft and Gault formula; 6. Blood pressure must be well-controlled (≤140/90 mm Hg at Screening) with or without antihypertensive medication. Patients must have no history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy; 7. Patients must have adequate bone marrow function as evidenced by absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 X 109/L, hemoglobin ≥9.0 g/dL, and platelet count ≥100 X 109/L; 8. Patients must have adequate liver function as evidenced by bilirubin ≤ 1.5 times the ULN, and alkaline phosphatase, alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) ≤3 X ULN (in the case of liver metastases, ≤5 X ULN). If there are bone metastases, liver-specific alkaline phosphatase may be separated from the total and used to assess liver function instead of total alkaline phosphatase; 9. Patients must have adequate coagulation system function as defined by prothrombin time/International normalized ratio (INR) ≤1.5 X ULN. Patients requiring INR monitoring are excluded. Low molecular weight heparin is allowed; 10. Male or female patients of child-producing potential must agree to use double barrier contraception, oral contraceptives, or avoidance of pregnancy measures during the study and for 90 days after the last day of treatment; 11. Females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test; 12. Females may not be breastfeeding; 13. Ability to understand and willingness to sign a written informed Consent, previous treatment with erlotinib e crizotinib, if marked |
| 1. Età minima pari a 18 anni; 2. NSCLC non squamoso confermato da esame istologico o citologico, con malattia avanzata localmente o metastatica in base alla classificazione Tumore, Nodulo, Metastasi (TNM) dell’American Joint Committe on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, settima edizione, che non hanno risposto ad almeno 2 linee di terapia antitumorale sistemica per l’NSCLC avanzato o metastatico (chemioterapia adiuvante esclusa); 3. Almeno 1 sede di malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1; 4. PS ECOG compreso fra 0 e 2; 5. Adeguata funzionalità renale come provato dal limite superiore dell’intervallo normale (ULN, upper limit of normal) della creatinina nel siero ≤1,5 X o clearance della creatinina calcolato ≥30 ml/min con formula di Cockcroft-Gault; 6. Pressione sanguigna ben controllata (≤140/90 mm Hg allo screening) con o senza farmaco antipertensivo. Assenza di pregresse crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva; 7. Adeguata funzionalità del midollo spinale come provato dalla conta assoluta dei neutrofili (ANC, absolute neutrophil count) ≥1,5 X 109/l, emoglobina ≥9,0 g/dl e conta delle piastrine ≥100 X 109/l; 8. Adeguata funzionalità epatica, dimostrata da valori di bilirubina ≤1,5 volte ULN e valori di fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 X ULN (nel caso di metastasi nel fegato ≤5 X ULN). In presenza di metastasi ossee, per valutare la funzionalità epatica la fosfatasi alcalina epato-specifica potrebbe essere separata dal totale e utilizzata in sostituzione della fosfatasi alcalina totale; 9. Adeguata funzionalità del sistema di coagulazione definito dal tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (INR, International normalized ratio) ≤1,5 X ULN. I pazienti che richiedono il monitoraggio INR saranno esclusi. È ammessa l’eparina a basso peso molecolare; 10. I pazienti di sesso maschile o femminile potenzialmente fertili dovranno acconsentire all’adozione di metodi contraccettivi a doppia barriera, contraccettivi orali o misure volte a evitare una gravidanza nel periodo della sperimentazione e per almeno 90 giorni successivi al termine del trattamento; 11. Le donne potenzialmente fertili dovranno risultare negative al test di gravidanza sul siero; 12. Le pazienti di sesso femminile non potranno allattare; 13. I pazienti dovranno essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un consenso informato scritto. precedente trattamento con erlotinib e crizotinib, se in commercio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Prior therapy with E7080 or other small molecule vascular endothelial growth factor inhibitors; 2. Presence of brain metastases, unless the patient has received adequate treatment at least 4 weeks prior to randomization, and is stable, asymptomatic, and off steroids for at least 4 weeks prior to randomization; 3. Meningeal carcinomatosis; 4. Received chemotherapy, targeted therapy, radiotherapy, surgery, or immunotherapy within the 21 days prior to commencing study treatment or have not recovered from all treatment-related toxicities to Grade ≤2, except for alopecia; 5. Received treatment with another investigational agent within the 30 days prior to commencing study treatment or patients who have not recovered from side effects of an investigational drug to Grade ≤2, except for alopecia; 6. Patients with proteinuria >1+ on urine dipstick testing will undergo 24-hour urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Patients with 24-hour urine protein ≥1 g/24 hours will be ineligible; 7. Serious non-healing wound, ulcer, bone fracture, or have undergone a major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injurywithin the 28 days prior to commencing study treatment. Minor surgery such as Portacath placement or skin biopsy is permitted if ≥7 days have passed; 8. Major surgery scheduled during the projected course of the study; 9. History of bleeding diathesis or coagulopathy; 10. Active hemoptysis (defined as bright red blood of ½ teaspoon or more) within the 30 days prior to study entry; 11. Refractory nausea and vomiting, malabsorption, significant bowel resection, or any other medical condition that would preclude adequate absorption or result in the inability to take oral medication; 12. Other malignancy within 3 years of randomization, with the exception of adequately treated carcinoma in situ of the cervix or nonmelanoma skin cancer, with no subsequent evidence of recurrence and/or malignancies diagnosed at a stage where definitive therapy results in near certain cures. The Medical Monitor must be consulted in such cases; 13. Significant cardiovascular impairment (history of congestive heart failure New York Heart Association [NYHA] Class >II, unstable angina or myocardial infarction within the past 6 months, or serious cardiac arrhythmia); 14. Any history of cerebral vascular accident (CVA), transient ischemic attack (TIA), or Grade ≥2 peripheral vascular disease unless they have had no evidence of active disease for at least 6 months prior to randomization; 15. History of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, or intraabdominal abscess within the 6 months prior to enrollment; 16. Patients with organ allografts requiring immunosuppression; 17. Known positive human immunodeficiency virus (HIV), known hepatitis B surface antigen, or hepatitis C positive; 18. Hypersensitivity to E7080 or any of the excipients; 19. Any history of or concomitant medical condition that, in the opinion of the Investigator, would compromise the patient's ability to safely complete the study. |
| 1. Precedente terapia con E7080 o altri inibitori a piccole molecole del fattore di crescita dell’endotelio vascolare; 2. Presenza di metastasi cerebrali, salvo laddove il paziente abbia ricevuto un trattamento adeguato almeno 4 settimane precedenti alla randomizzazione, e risulti stabile, asintomatico e abbia sospeso la terapia steroidea almeno 4 settimane prima della randomizzazione; 3. Carcinomatosi meningeale; 4. Somministrazione di chemioterapia, terapia a bersaglio, radioterapia, intervento chirurgico o immunoterapia nei 21 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio o mancata ripresa da tutte le tossicità correlate al trattamento al Grado ≤2, ad eccezione dell’alopecia; 5. Somministrazione di un trattamento con un altro agente sperimentale nei 30 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio o mancata ripresa dagli effetti collaterali di un farmaco sperimentale al Grado ≤2, ad eccezione di alopecia; 6. I pazienti con proteinuria >1+ sullo stick per test delle urine saranno sottoposti alla raccolta delle urine nelle 24 ore ai fini della valutazione quantitativa della proteinuria. I pazienti con proteine nelle urine nelle 24 ore ≥1 g/24 ore non saranno idonei; 7. Ferite, ulcere, fratture ossee gravi che non si risolvono oppure intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori come l’impianto di un dispositivo Portacath o una biopsia cutanea sono ammessi a condizione che siano passati ≥7 giorni; 8. Intervento chirurgico programmato nel corso pianificato dello studio; 9. Storia di diatesi emorragica o coaugolapatia; 10. Emottisi attiva (definita come ½ cucchiaino o più di sangue rosso vivo) nei 30 giorni precedenti l’arruolamento nello studio; 11. nausea ed emesi refrattari, malassorbimento, resezione intestinale significativa o qualsiasi altra condizione medica che precluderebbe un adeguato assorbimento o renderebbe impossibile un trattamento per via orale; 12. Altre condizioni di origine maligna entro 3 anni dalla randomizzazione, ad eccezione di carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o cancro della pelle diverso dal melanoma senza prova successiva di recidiva e/o neoplasia maligna diagnosticata a uno stadio in cui la terapia definitiva risulti in cura quasi certa. In tali casi dovrà essere consultato il responsabile del monitoraggio medico; 13. Patologia cardiovascolare significativa (storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe >II NYHA, angina instabile oppure infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti o aritmia cardiaca grave); 14. Storia di incidente vascolare cerebrale (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA) o malattia vascolare periferica di Grado ≥2, salvo laddove non vi sia prova di malattia attiva almeno nei 6 mesi precedenti la randomizzazione; 15. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale nei 6 mesi precedenti l’arruolamento; 16. Allotrapianto d’organo con necessità di immunosoppressione; 17. Positività nota al virus dell’immunodeficienza umana (HIV), positività nota all’antigene di superficie del virus dell’epatite B o positività al virus dell’epatite C; 18. Ipersensibilità a E7080 o uno dei relativi eccipienti; 19. Storia di condizione medica concomitante che, a giudizio dello Sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di portare a termine lo studio in sicurezza. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary end point is overall survival (OS). |
| L obiettivo primario è il tempo di sopravvivenza |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 6 month and 1-year survival rates progression-free survival (PFS) overall response rate (ORR; proportion of patients with complete response [CR] or partial response [PR]), response duration, and disease control rate (defined as the proportion of patients with CR, PR, or stable disease [SD] for ≥12 weeks) |
| i tassi di sopravvivenza a 6 mesi e 1 anno la sopravvivenza senza progressione il tasso di risposta generale (ORR, overall response rate: percentuale di pazienti con risposta completa [CR, complete response] o risposta parziale [PR, partial response]), la durata della risposta e il tasso di controllo della malattia (definito come la percentuale di pazienti con CR, PR o malattia stabile [SD, stable disease] per ≥12 settimane) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS every 8 weeks 6 months, I year survival ORR every 8 weeks |
| sopravvivenza libera da malattia,ogni 8 settimane sopravvivenza a 6 mesi, 1 anno il tasso di risposta generale ogni 8 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| India |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| as per protocol |
| da protocollo |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 15 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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