| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| polymyalgia rheumatica |
| Polimialgia Reumática |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| polymyalgia rheumatica |
| Polimialgia Reumática |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036099 |
| E.1.2 | Term | Polymyalgia rheumatica |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show that treatment with Lodotra® (starting dose of 15 mg daily), administered in the evening, is non-inferior to treatment with prednisone IR (starting dose of 15 mg daily), administered in the morning, with regards to the percentage of complete responders to treatment 4 weeks after randomisation. |
| Mostrar que el tratamiento con Lodotra® (dosis inicial de 15 mg diarios), administrado por la noche, es no inferior al tratamiento con prednisona IR (dosis inicial de 15 mg diarios), administrado por la mañana, en lo que respecta al porcentaje de sujetos con una respuesta completa al tratamiento 4 semanas después de la aleatorización. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To demonstrate superiority of Lodotra® (starting dose of 15 mg daily) to prednisone IR (starting dose of 15 mg daily) in the core phase.
2. To compare Lodotra® (starting dose of 15 mg daily) and prednisone IR (starting dose of 15 mg daily) in the core phase by means of: Level of response, Pain/Fatigue/PMR VAS, Duration of morning stiffness, Lab values for CRP and erythrocyte sedimentation rate (ESR), subject questionnaires (Health assessment questionnaire disability index (HAQ-DI); Quality of life: Short Form (SF)-36 physical component summary (PCS) and SF-36 mental component summary (MCS); EuroQol (EQ)-5D), IL-6 levels.
3. To assess the potential for dose sparing effects between Lodotra® and prednisone IR in the extension phase of the study.
4. To assess safety and tolerability in the core phase of the study and long-term safety from the extension phase by assessing AEs, vital signs (including weight), laboratory data, and electrocardiograms (ECGs). |
1. Demostrar la superioridad de Lodotra® (dosis inicial de 15 mg diarios) con respecto a la prednisona IR (dosis inicial de 15 mg diarios) en la fase principal.
2. Comparar Lodotra® (dosis inicial de 15 mg diarios) y prednisona IR (dosis inicial de 15 mg diarios) en la fase principal de doble ciego mediante: Nivel de respuesta, EVA de dolor/fatiga/PMR, duración de la rigidez matutina, valores de laboratorio de PCR y velocidad de sedimentación globular (VSG), cuestionarios del paciente (HAQ-DI, SF-36 de componentes físicos y mentales (RCM); EuroQol (EQ)-5D), niveles de IL-6.
3. Evaluar el potencial de los efectos de ahorro de dosis entre Lodotra® y prednisona IR en la fase de extensión del estudio.
4. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad en la fase principal del estudio de doble ciego, y la seguridad a largo plazo en la fase de extensión evaluando los AA, las constantes vitales (incluido el peso), los datos de laboratorio y los electrocardiogramas (ECG). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| pharmacogenomic sub-study: under a separate informed consent process, subjects will be invited to consent to blood sampling for pharmacogenomic testing. The blood samples will be collected at V1 and will be anonymised and stored for future analysis. The consent to pharmacogenomic sampling is completely separate from the main study and subjects will be able to take part in the main study without consenting to pharmacogenomic blood sampling. Blood sampling must take place prior to receiving any dose of study medication. |
| Sub-estudio farmacogenómico: bajo un proceso independiente de consentimiento informado, se invitará a los sujetos a consentir una extracción de sangre para un test farmacogenómico. Las muestras de sangre se obtendrán en V1 y serán anonimizadas y almacenadas para futuros análisis. El consentimiento para el muestreo farmacogenómico es totalmente independiente del estudio principal y los sujetos podrán formar parte en el estudio principal sin consentir su participación para la obtención de la muestra sanguínea para el análisis farmacogenómico. La extracción sanguínea deberá tener lugar antes de haber tomado cualquier dosis de la medicación del estudio. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males or females, 50 years of age or older who provided written informed consent.
2. Females less than one year post-menopausal must have a negative serum or urine pregnancy test recorded prior to the first dose of study medication, be non-lactating, and willing to use adequate and highly effective methods of contraception throughout the study. A highly effective method of birth control is defined as those which result in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly such as sterilisation, implants, injectables, combined oral contraceptives, some IUDs (Intrauterine Device, hormonal), sexual abstinence or vasectomised partner).
3. Subjects newly diagnosed with polymyalgia rheumatica and previously untreated with glucocorticoids for PMR. The diagnosis of polymyalgia rheumatica must be confirmed by all of the following criteria:
? New onset bilateral shoulder pain or new onset bilateral shoulder and hip girdle pain.
? PMR VAS score over the last 24 hours before the Screening Visit ? 50 (on a 0 - 100 scale).
? Morning stiffness duration of ? 45 min on the day before the Screening Visit.
? Acute phase response shown by elevated C-reactive protein (CRP; ? 2 times ULN).
4. Subjects willing and able to participate in all aspects of the study and comply with the use of study medication.
Criteria for Entry into the Open-label Extension Phase (Re-randomisation):
1. Inclusion criteria no. 1, 2 and 4 still fulfilled.
2. None of the exclusion criteria fulfilled, except no. 17.
3. Subject demonstrates ? 70% improvement in PMR VAS and ? 70% reduction in the duration of morning stiffness from baseline (Visit 2).
4. Investigator considers subject eligible for entry into open-label phase of the study.
5. Subject is willing to enter the open-label phase of the study. |
1.Hombres o mujeres, de 50 años de edad o más, que han otorgado su consentimiento informado, por escrito.
2.Las mujeres posmenopaúsicas desde hace menos de un año deben tener registrada una prueba de embarazo negativa (sangre u orina) anterior a la primera dosis de la medicación del estudio, no estar en periodo de lactancia y estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados y de alta eficacia durante todo el estudio. Los métodos anticonceptivos adecuados y de alta eficacia se definen como aquellos cuya tasa de fracaso es muy baja (es decir, inferior al 1 % anual) cuando se utilizan de modo continuado y correcto, por ejemplo la esterilización, los implantes, las inyecciones, los anticonceptivos orales combinados, algunos DIU (dispositivos intrauterinos, los hormonales), la abstinencia sexual o una pareja vasectomizada).
3.Los sujetos con diagnóstico reciente de polimialgia reumática que no han recibido tratamiento previo con glucocorticoides para la PMR. El diagnóstico de polimialgia reumática debe estar confirmado por todos los criterios siguientes:
?Dolor de hombro bilateral de inicio reciente o dolor de hombro bilateral y de cintura pélvica de inicio reciente.
?La puntuación en la VAS de PMR durante las 24 horas previas a la visita de selección ? 50 (en una escala de 0 a 100).
?Duración de la rigidez matutina ? 45 min. la víspera de la visita de selección.
?Respuesta de fase aguda indicada por un nivel elevado de proteína C reactiva (PCR; ? 2 veces el LSN).
4. Sujetos dispuestos y capaces de participar en todos los aspectos del estudio y de cumplir con el uso de la medicación del estudio.
Criterios de participación en la fase de extensión abierta (nueva aleatorización)
1. Siguen cumpliéndose los criterios de inclusión n.º 1, 2 y 4.
2. No se cumple ninguno de los criterios de exclusión, excepto el nº 17.
3.El sujeto demuestra una mejoría ? 70 % en la EVA de PMR y una reducción ? 70 % de la duración de la rigidez con respecto al valor inicial (visita 2).
4.El investigador considera al sujeto apto para participar en la fase abierta del estudio.
5.El sujeto desea participar en la fase abierta del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Females who are pregnant (positive ?-hCG test) or lactating.
2. Subjects with any contraindication/history of hypersensitivity to predniso(lo)ne or other ingredients.
3. Significant renal impairment (serume creatinine > 150 µmol/L).
4. Significant hepatic impairment (ALT, AST and GGT > 2.5 ULN).
5. Subjects suffering from another disease which requires glucocorticosteroid treatment. Topical glucocorticosteroids, e.g. intra-nasal or inhaled glucocorticosteroids are allowed but should be kept at a stable dose throughout the study.
6. Continued use of systemic glucocorticoids within 4 weeks prior to the Screening Visit.
7. Joint injections with glucocorticoids within 6 weeks prior to the Screening Visit.
8. Subjects who require treatment with non-permitted concomitant therapies.
9. Evidence of clinically significant cardiovascular, renal, hepatic, gastrointestinal or psychiatric disease at the time of screening, as determined by medical history, clinical laboratory tests, ECG results, and physical examination, that would place the subject at risk upon exposure to the study medication or that may confound the analysis and/or interpretation of the study results.
10. Active alcohol or drug abuse.
11. Subjects suffering from giant cell arteritis, late onset rheumatoid arthritis or other inflammatory rheumatoid diseases.
12. Subjects suffering from drug-induced myalgia.
13. Subjects suffering from fibromyalgia
14. Subjects suffering from systemic lupus erythemathosus.
15. Subjects suffering from neurological conditions, e.g. Parkinson?s disease.
16. Subjects suffering from active cancer.
17. Subjects suffering from an active infection.
18. Subjects who participated in a clinical research study involving a new chemical entity or an experimental drug within 30 days prior to the Screening Visit. |
1. Mujeres embarazadas (prueba ?-hCG positiva) o en periodo de lactancia.
2. Sujetos con cualquier contraindicación de hipersensibilidad a la predniso(lo)na o a otros ingredientes.
3. Insuficiencia renal significativa (creatinina sérica > 150 µmol/l).
4. Insuficiencia hepática significativa (ALT, AST y GGT > 2,5 LSN).
5. Sujetos que padezcan otra enfermedad que requiera tratamiento con glucocorticosteroides. Se permiten los glucocorticosteroides de uso tópico, por ejemplo intranasales o inhalados, pero deberán mantenerse a dosis estables durante la totalidad del estudio.
6. El uso continuado de glucocorticoides sistémicos en el plazo de 4 semanas antes de la visita de selección.
7. Inyecciones en las articulaciones de glucocorticoides en el plazo de 6 semanas antes de la visita de selección.
8. Sujetos que requieran tratamiento con terapias concomitantes no permitidas.
9. Evidencia de enfermedad cardiovascular, renal, hepática, gastrointestinal o psiquiátrica clínicamente significativa en el momento de la selección, según se determine mediante historial médico, pruebas de laboratorio clínico, resultados de ECG y reconocimiento físico, que situarían al sujeto en una posición de riesgo al exponerse a la medicación del estudio o que puedan crear confusión en el análisis o la interpretación de los resultados del estudio.
10. Abuso de alcohol o consumo de drogas, activo
11. Sujetos que padecen arteritis de células gigantes, artritis reumatoide de inicio tardío u otras enfermedades reumáticas inflamatorias.
12. Sujetos que padecen mialgia inducida por medicamentos.
13. Sujetos que padecen fibromialgia
14. Sujetos que padecen lupus eritomatoso sistémico.
15. Sujetos que padecen afecciones neurológicas, como la enfermedad de Parkinson.
16. Sujetos que padecen cáncer activo.
17. Sujetos que padecen infección activa.
18. Sujetos que participaron en un estudio de investigación clínica que involucra a una nueva entidad química o un fármaco experimental en el plazo de 30 días antes de la visita de selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy variable is the percentage of complete responders at week 4 of the double-blind core phase. Complete response is defined as all three of the following:
1. ? 70% improvement from baseline in PMR visual analogue scale (VAS).
2. ? 70% reduction from baseline in the duration of morning stiffness (MST).
3. ? 70% reduction from baseline in C-reactive protein (CRP) value or CRP value < 2 times upper limit of normal (ULN). |
La variable principal de eficacia es el porcentaje de sujetos con respuesta completa en la semana 4 de la fase principal de doble ciego. Se define la respuesta completa como el cumplimiento de los tres criterios siguientes:
1. mejoría ? 70 % con respecto al valor inicial, en la escala visual analógica (EVA) de la PMR
2. reducción ? 70 % con respecto al valor inicial, en la duración de la rigidez matutina (RM)
3. Reducción ? 70 % con respecto al valor inicial, en el valor de proteína C reactiva (PCR) o valor de PCR < 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after data base lock of the double-blind core phase |
| posterior al cierre de la base de datos de la fase principal de doble-ciego |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Double-Blind Core Phase, key secondary variables:
? The change from baseline in PMR VAS score over the last 24 hours at week 4.
? The change from baseline in duration of morning stiffness at week 4.
? The change from baseline (Visit 1, Screening) in CRP at week 4.
? The percentage of complete responders at weeks 1 and 2.
Double-Blind Core Phase, additional secondary variables:
? The percentage of subjects at each level of response at each visit.
? The percentage of subjects with ? 70% improvement (response) from baseline in PMR VAS score over the last 24 hours at each visit.
? The percentage of subjects with ? 70% reduction (response) from baseline in duration of morning stiffness at each visit.
? The percentage of subjects with ? 70% reduction (response) from baseline (Visit 1, screening) in CRP or within 2 times the upper limit of normal (ULN) at each visit.
? The percentage of subjects with ? 70% improvement (response) from baseline in global pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
? The percentage of subjects with ? 70% improvement (response) from baseline in shoulder pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
? The percentage of subjects with ? 70% improvement (response) from baseline in fatigue VAS score over the last 24 hours at each visit.
? The change from baseline in PMR VAS score over the last 24 hours at Weeks 1 and 2.
? The change from baseline in PMR VAS score at awakening at each visit.
? The change from baseline in duration of morning stiffness at weeks 1 and 2.
? The change from baseline in global pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
? The change from baseline in global pain VAS score at awakening at each visit.
? The change from baseline in shoulder pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
? The change from baseline in fatigue VAS score over the last 24 hours at each visit.
? The change from baseline (Visit 1, Screening) in CRP at weeks 1 and 2.
? The change from baseline (Visit 1, Screening) in ESR at each visit.
? The change from baseline (Visit 1, Screening) in IL-6 levels at week 4.
? The change from baseline in HAQ-DI score at weeks 1 and 4.
? The proportion of responders in HAQ-DI at week 4 (defined as a decrease of ? 0.22 points from baseline).
? The change from baseline in SF-36 PCS and MCS domain scores at weeks 1 and 4.
? The change from baseline in EQ-5D index score at weeks 1 and 4.
Open-Label Extension Phase:
For the analysis of the open-label extension phase all endpoints will be considered as exploratory. The endpoints described in protocol section 8.3.2 will be assessed for the analysis of the open-label extension phase. |
Fase principal de doble-ciego, variables secundarias clave
?El cambio con respecto al valor inicial en la puntuación de la EVA de PMR durante las últimas 24 horas en la semana 4.
?El cambio con respecto al valor inicial en la duración de la rigidez matutina en la semana 4.
?El cambio con respecto al valor inicial (visita 1, selección) en la PCR en la semana 4.
?El porcentaje de sujetos con una respuesta completa en las semanas 1 y 2.
Fase principal de doble-ciego, variables secundarias adicionales:
? El porcentaje de sujetos en cada nivel de respuesta en cada visita.
? El porcentaje de sujetos con mejoría (respuesta) ? 70 % con respecto al valor inicial en la puntuación en la EVA de PMR durante las últimas 24 horas en cada visita.
? El porcentaje de sujetos con reducción (respuesta) ? 70 % con respecto al valor inicial en la duración de la rigidez matutina, en cada visita.
? El porcentaje de sujetos con reducción (respuesta) ? 70 % con respecto al valor inicial (visita 1, selección) en la PCR o con valores hasta 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN), en cada visita.
? El porcentaje de sujetos con mejoría (respuesta) ? 70 % con respecto al valor inicial en la puntuación en la EVA de dolor global durante las últimas 24 horas, en cada visita.
? El porcentaje de sujetos con mejoría (respuesta) ? 70 % con respecto al valor inicial en la puntuación en la EVA de dolor de hombro durante las últimas 24 horas, en cada visita.
? El porcentaje de sujetos con mejoría (respuesta) ? 70 % con respecto al valor inicial en la puntuación en la EVA de fatiga durante las últimas 24 horas, en cada visita.
? El cambio con respecto al valor inicial en la puntuación en la EVA de PMR durante las últimas 24 horas, en las semanas 1 y 2.
? El cambio con respecto al valor inicial en la puntuación en la EVA de PMR al despertar, en cada visita.
? El cambio con respecto al valor inicial en la duración de la rigidez matutina, en las semanas 1 y 2.
? El cambio con respecto al valor inicial en la puntuación global de EVA durante las últimas 24 horas, en cada visita.
? El cambio con respecto al valor inicial en la puntuación en la EVA de dolor global al despertar, en cada visita.
? El cambio con respecto al valor inicial en la puntuación en la EVA de dolor de hombro durante las últimas 24 horas, en cada visita.
? El cambio con respecto al valor inicial en la puntuación en la EVA de fatiga durante las últimas 24 horas, en cada visita.
? El cambio con respecto al valor inicial (visita 1, selección) en la PCR en las semanas 1 y 2.
? El cambio con respecto al valor inicial (visita 1, selección) en la VSG, en cada visita.
? El cambio con respecto al valor inicial (visita 1, selección) en los niveles de IL-6, en la semana 4.
? El cambio con respecto al valor inicial en la puntuación del HAQ-DI, en las semanas 1 y 4.
? La proporción de sujetos con respuesta en el HAQ-DI (definida como un descenso ? 0,22 puntos respecto al valor inicial), en la semana 4.
? El cambio con respecto al valor inicial en las puntuaciones de los dominios de SF-36 RCF y RCM, en las semanas 1 y 4.
? El cambio con respecto al valor inicial en la puntuación del índice EQ-5D, en las semanas 1 y 4.
Fase de extensión abierta:
Para el análisis de la fase de extensión abierta todos los criterios de valoración se considerarán como exploratorios. Los criterios de valoración que se describen en la sección 8.3.2. del protocolo serán evaluados para el análisis de la fase de extensión abierta. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after data base lock of the double-blind core phase and open label extension phase, respectively. |
| posterior al cierre de la base de datos de la fase principal de doble-ciego y fase de extensión en abierto, respectivamente. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 74 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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