| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| polymyalgia rheumatica |
| polymyalgia rheumatica |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| polymyalgia rheumatica |
| polymyalgia rheumatica |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036099 |
| E.1.2 | Term | Polymyalgia rheumatica |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show that treatment with Lodotra® (starting dose of 15 mg daily), administered in the evening, is non-inferior to treatment with prednisone IR (starting dose of 15 mg daily), administered in the morning, with regards to the percentage of complete responders to treatment 4 weeks after randomisation. |
| Kimutatni, hogy az esténként (napi 15 mg kezdő dózissal) adagolt Lodotra® kezelés nem rosszabb a reggelente (napi 15 mg-os kezdő dózisban) adagolt prednisone IR kezelésnél, a randomizálást követő 4. héten a kezelésre teljes mértékben reagálók százalékos arányát tekintve. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To demonstrate superiority of Lodotra® (starting dose of 15 mg daily) to prednisone IR (starting dose of 15 mg daily) in the core phase.
2. To compare Lodotra® (starting dose of 15 mg daily) and prednisone IR (starting dose of 15 mg daily) in the core phase by means of: Level of response, Pain/Fatigue/PMR VAS, Duration of morning stiffness, Lab values for CRP and erythrocyte sedimentation rate (ESR), subject questionnaires (Health assessment questionnaire disability index (HAQ-DI); Quality of life: Short Form (SF)-36 physical component summary (PCS) and SF-36 mental component summary (MCS); EuroQol (EQ)-5D), IL-6 levels.
3. To assess the potential for dose sparing effects between Lodotra® and prednisone IR in the extension phase of the study.
4. To assess safety and tolerability in the core phase of the study and long-term safety from the extension phase by assessing AEs, vital signs (including weight), laboratory data, and electrocardiograms (ECGs). |
1. Kimutatni, hogy a Lodotra® (napi 15 mg kezdő dózis) jobb, mint a prednisone IR (napi 15 mg kezdő dózis) a fő fázisban.
2. A Lodotra® (napi 15 mg kezdő dózis) összehasonlítása a prednisone IR-rel (napi 15 mg kezdő dózis) a fő fázisban a Reagálási szint, Fájdalom/Kimerültség/PMR VAS, Reggeli merevség időtartama, CRP és vérsüllyedés (ESR) laborértékei, alany kérdőívek (Egészségértékelő kérdőív dizabilitás indexe (HAQ-DI), Életminőség: Short Form (SF)-36 fizikai aktivitás összefoglalója (PCS) és SF-36 mentális egészség összefoglalója (MCS); EuroQol (EQ)-5D), IL-6 szintek alapján.
3. A Lodotra® és a prednisone IR között a dózis-sporoló hatásokban rejlő lehetőségek értékelése a vizsgálat kiterjesztett fázisában.
4. A biztonságosság és tolerálhatóság értékelése a vizsgálat fő fázisában, és a hosszú távú biztonságosság értékelése a vizsgálat kiterjesztett fázisában az AE-k, a vitális jelek (beleértve a testsúlyt), a laboradatok és az elektrokardiogramok (EKG-k) értékelésével. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| pharmacogenomic sub-study: under a separate informed consent process, subjects will be invited to consent to blood sampling for pharmacogenomic testing. The blood samples will be collected at V1 and will be anonymised and stored for future analysis. The consent to pharmacogenomic sampling is completely separate from the main study and subjects will be able to take part in the main study without consenting to pharmacogenomic blood sampling. Blood sampling must take place prior to receiving any dose of study medication. |
| farmakogenomikai alvizsgálat: egy elkülönülő tájékoztatás utáni beleegyezés során, az alanyokat megkérjük, hogy farmakogenomikai tesztelés céljából egyezzenek bele egy vérvételbe. A vérminták gyűjtése a V1 során történik, későbbi elemzés céljából anonimizálva és tárolva lesznek. A farmakogenomikai mintavételbe való beleegyezés teljesen elkülönül a fővizsgálattól és az alanyok részt vehetnek a fővizsgálatban anélkül, hogy hozzájárulnának a farmakogenomikai mintavételhez. A vérvételnek a vizsgálati gyógyszer első dózisának bevétele előtt kell történnie. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males or females, 50 years of age or older who provided written informed consent.
2. Females less than one year post-menopausal must have a negative serum or urine pregnancy test recorded prior to the first dose of study medication, be non-lactating, and willing to use adequate and highly effective methods of contraception throughout the study. A highly effective method of birth control is defined as those which result in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly such as sterilisation, implants, injectables, combined oral contraceptives, some IUDs (Intrauterine Device, hormonal), sexual abstinence or vasectomised partner).
3. Subjects newly diagnosed with polymyalgia rheumatica and previously untreated with glucocorticoids for PMR. The diagnosis of polymyalgia rheumatica must be confirmed by all of the following criteria:
• New onset bilateral shoulder pain or new onset bilateral shoulder and hip girdle pain.
• PMR VAS score over the last 24 hours before the Screening Visit ≥ 50 (on a 0 - 100 scale).
• Morning stiffness duration of ≥ 45 min on the day before the Screening Visit.
• Acute phase response shown by elevated C-reactive protein (CRP; ≥ 2 times ULN).
4. Subjects willing and able to participate in all aspects of the study and comply with the use of study medication.
Criteria for Entry into the Open-label Extension Phase (Re-randomisation):
1. Inclusion criteria no. 1, 2 and 4 still fulfilled.
2. None of the exclusion criteria fulfilled, except no. 17.
3. Subject demonstrates ≥ 70% improvement in PMR VAS and ≥ 70% reduction in the duration of morning stiffness from baseline (Visit 2).
4. Investigator considers subject eligible for entry into open-label phase of the study.
5. Subject is willing to enter the open-label phase of the study. |
1. 50 éves vagy idősebb férfiak vagy nők, akik írásos tájékoztatás utáni beleegyezésük adták.
2. Azoknak a nőknek, akik 1 éven belül kerültek postmenopausába szérumból vagy vizeletből végzett negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálati készítmény első adagja előtt; nem szoptathatnak és hajlandónak kell lenniük megfelelő és nagy hatékonyságú fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat időtartama alatt. Nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszereknek tekintendők az alacsony hibaaránnyal rendelkezők (azaz évente kevesebb, mint 1%) következetes és megfelelő alkalmazás mellett, úgy, mint a sterilizálás, az implantátumok, az injekciók, kombinált orális fogamzásgátló szerek, néhány IUD (méhen belüli eszköz, hormonális), a szexuális önmegtartóztatás vagy vasectomián átesett partner.
3. A polymyalgia rheumaticával újonnan diagnosztizált alanyok, és korábban glükokortikoidokkal PMR miatt nem kezelt alanyok. A polymyalgia rheumatica diagnózisát a következő kritériumok mindegyikével meg kell erősíteni:
• Újonnan megjelenő, kétoldali vállfájdalom vagy újonnan megjelenő kétoldali vállövi és csípőövi fájdalom.
• PMR VAS pontszám az utolsó 24 órában, a Szűrési vizit előtt ≥ 50 (0 - 100 skálán).
• A Szűrési vizitet megelőző napon a reggeli merevség időtartama ≥ 45 perc.
• Akut fázis reakció, amelyet a megnövekedett C-reaktív protein szintje jelez (CRP; ≥ 2 x ULN).
4. Alanyok, akik hajlandóak és képesek részt venni a vizsgálat összes szempontját tekintve és a vizsgálati készítmény alkalmazásának eleget tesznek.
Kritériumok a nyílt jelölésű fázisba történő belépéshez (Újra-randomizálás):
1. Az 1., 2. és 4. bevonási kritériumok még mindig teljesülnek.
2. A kizárási kritériumok egyike sem teljesül a 17. számú kivételével.
3. Az alany ≥ 70%-os javulást mutat a PMR VAS értékben és ≥ 70%-os csökkenést a reggeli merevség időtartamában a kiinduláshoz képest (2. vizit).
4. A vizsgáló alkalmasnak tekinti az alanyt a vizsgálat nyílt jelölésű fázisába való belépésre.
5. Az alany hajlandó belépni a vizsgálat nyílt jelölésű fázisába.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Females who are pregnant (positive β-hCG test) or lactating.
2. Subjects with any contraindication/history of hypersensitivity to predniso(lo)ne or other ingredients.
3. Significant renal impairment (serume creatinine > 150 µmol/L).
4. Significant hepatic impairment (ALT, AST and GGT > 2.5 ULN).
5. Subjects suffering from another disease which requires glucocorticosteroid treatment. Topical glucocorticosteroids, e.g. intra-nasal or inhaled glucocorticosteroids are allowed but should be kept at a stable dose throughout the study.
6. Continued use of systemic glucocorticoids within 4 weeks prior to the Screening Visit.
7. Joint injections with glucocorticoids within 6 weeks prior to the Screening Visit.
8. Subjects who require treatment with non-permitted concomitant therapies.
9. Evidence of clinically significant cardiovascular, renal, hepatic, gastrointestinal or psychiatric disease at the time of screening, as determined by medical history, clinical laboratory tests, ECG results, and physical examination, that would place the subject at risk upon exposure to the study medication or that may confound the analysis and/or interpretation of the study results.
10. Active alcohol or drug abuse.
11. Subjects suffering from giant cell arteritis, late onset rheumatoid arthritis or other inflammatory rheumatoid diseases.
12. Subjects suffering from drug-induced myalgia.
13. Subjects suffering from fibromyalgia
14. Subjects suffering from systemic lupus erythemathosus.
15. Subjects suffering from neurological conditions, e.g. Parkinson’s disease.
16. Subjects suffering from active cancer.
17. Subjects suffering from an active infection.
18. Subjects who participated in a clinical research study involving a new chemical entity or an experimental drug within 30 days prior to the Screening Visit. |
1. Terhes (pozitív ß-hCG teszt) vagy szoptató nők.
2. A prednisolone-nal vagy egyéb összetevőkkel szemben ellenjavallattal/túlérzékenységi előzménnyel rendelkező alanyok.
3. Jelentős vesekárosodás (szérum kreatinin > 150 µmol/l)
4. Jelentős májkárosodás (ALT, AST és GGT > 2,5 ULN).
5. Glükokortikoszteroid kezelést igénylő, egyéb betegségben szenvedő alanyok. A topikálisan alkalmazott glükokortikoszteroidok (pl.: intranazális vagy inhalációs glükokortikoszteroidok) engedélyezettek, de a vizsgálat alatt állandó dózison kell tartani.
6. Szisztémás glükokortikoidok folyamatos alkalmazása a Szűrési vizitet megelőző 4 héten belül.
7. Ízületi glükokortikoidos injekciók a Szűrési vizitet megelőző 6 héten belül.
8. Nem engedélyezett egyidejű terápiás kezelést igénylő alanyok.
9. Lelet klinikailag jelentős kardiovaszkuláris, vese-, máj-, gasztrointesztinális vagy pszichiátriai betegségről a szűrés idején, orvosi kórelőzmény, klinikai laboratóriumi tesztek, EKG eredmények és fizikális vizsgálat által alátámasztva, amely miatt az alany a vizsgálati készítménynek kitéve veszélybe kerülne, vagy amely befolyásolhatja a vizsgálati eredmények elemzését és/vagy értelmezését.
10. Aktív alkohol- vagy gyógyszerfüggőség.
11. Óriássejtes arteritisben, kései kezdetű rheumatoid arthritisben vagy más gyulladásos reumás megbetegedésben szenvedő alanyok.
12. Gyógyszer-indukálta myalgiában szenvedő alanyok.
13. Fibromyalgiában szenvedő alanyok
14. Szisztémás lupus erythematosusban szenvedő alanyok.
15. Neurológiai betegségekben, például Parkinson-kórban szenvedő alanyok.
16. Aktív karcinómában szenvedő alanyok.
17. Aktív fertőzésben szenvedő alanyok.
18. Olyan alanyok, akik a Szűrési vizit előtt 30 napon belül új vegyülettel vagy kísérleti gyógyszerrel végzett klinikai vizsgálatban vettek részt.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy variable is the percentage of complete responders at week 4 of the double-blind core phase. Complete response is defined as all three of the following:
1. ≥ 70% improvement from baseline in PMR visual analogue scale (VAS).
2. ≥ 70% reduction from baseline in the duration of morning stiffness (MST).
3. ≥ 70% reduction from baseline in C-reactive protein (CRP) value or CRP value < 2 times upper limit of normal (ULN). |
Az elsődleges hatékonysági változó a teljes mértékben reagálók százalékos aránya a kettősvak fő fázis 4. hetében. A teljes mértékben történő reagálás akkor megállapított, ha a következő három kitétel mindegyike fennáll:
1. ≥ 70%-os javulás a kiinduláshoz képest a PMR vizuális analógskálán (VAS).
2. ≥ 70%-os csökkenés a kiinduláshoz képest a reggeli merevség (MST) időtartamában.
3. ≥ 70%-os csökkenés a kiinduláshoz képest a C-reaktív protein (CRP) értékében vagy a CRP értéke < a normál felső határérték (ULN) 2-szerese.
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after data base lock of the double-blind core phase |
| a kettősvak fő fázis adatbázis lezárása után |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Double-Blind Core Phase, key secondary variables:
• The change from baseline in PMR VAS score over the last 24 hours at week 4.
• The change from baseline in duration of morning stiffness at week 4.
• The change from baseline (Visit 1, Screening) in CRP at week 4.
• The percentage of complete responders at weeks 1 and 2.
Double-Blind Core Phase, additional secondary variables:
• The percentage of subjects at each level of response at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% improvement (response) from baseline in PMR VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% reduction (response) from baseline in duration of morning stiffness at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% reduction (response) from baseline (Visit 1, screening) in CRP or within 2 times the upper limit of normal (ULN) at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% improvement (response) from baseline in global pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% improvement (response) from baseline in shoulder pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% improvement (response) from baseline in fatigue VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The change from baseline in PMR VAS score over the last 24 hours at Weeks 1 and 2.
• The change from baseline in PMR VAS score at awakening at each visit.
• The change from baseline in duration of morning stiffness at weeks 1 and 2.
• The change from baseline in global pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The change from baseline in global pain VAS score at awakening at each visit.
• The change from baseline in shoulder pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The change from baseline in fatigue VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The change from baseline (Visit 1, Screening) in CRP at weeks 1 and 2.
• The change from baseline (Visit 1, Screening) in ESR at each visit.
• The change from baseline (Visit 1, Screening) in IL-6 levels at week 4.
• The change from baseline in HAQ-DI score at weeks 1 and 4.
• The proportion of responders in HAQ-DI at week 4 (defined as a decrease of ≥ 0.22 points from baseline).
• The change from baseline in SF-36 PCS and MCS domain scores at weeks 1 and 4.
• The change from baseline in EQ-5D index score at weeks 1 and 4.
Open-Label Extension Phase:
For the analysis of the open-label extension phase all endpoints will be considered as exploratory. The endpoints described in protocol section 8.3.2 will be assessed for the analysis of the open-label extension phase.
|
Kettősvak fő fázis, fontosabb másodlagos változók:
• A PMR VAS pontszámban bekövetkező változás az kiinduláshoz képest az utolsó 24 órában a 4. héten.
• A reggeli merevség időtartamában bekövetkező változás a kiinduláshoz képest a 4. héten.
• A CRP-ben bekövetkező változás a kiinduláshoz (1. vizit, szűrés) képest a 4. héten.
• A teljes mértékben reagálók százalékos aránya az 1. és 2. héten.
Kettősvak fő fázis, további másodlagos változók:
• Az alanyok százalékos aránya mindegyik reagálási szinten, mindegyik viziten.
• Azon alanyok százalékos aránya, akik ≥ 70%-os javulást (reakciót) mutatnak a kiinduláshoz képest a PMR VAS pontszámban az utolsó 24 órában, mindegyik viziten.
• Azon alanyok százalékos aránya, akik ≥ 70%-os csökkenést (reakciót) mutatnak a kiinduláshoz képest a reggeli merevség időtartamában, mindegyik viziten.
• Azon alanyok százalékos aránya, akik ≥ 70%-os csökkenést (reakciót) mutatnak a kiinduláshoz képest (1. vizit, szűrés) a CRP-ben vagy a normál felső határértékének (ULN) 2-szeresén belül, mindegyik viziten.
• Azon alanyok százalékos aránya, akik ≥ 70%-os javulást (reakciót) mutatnak a kiinduláshoz képest a globális fájdalom VAS pontszámban az utolsó 24 órában, mindegyik viziten.
• Azon alanyok százalékos aránya, akik ≥ 70%-os javulást (reakciót) mutatnak a kiinduláshoz képest a vállfájdalom VAS pontszámban az utolsó 24 órában, mindegyik viziten.
• Azon alanyok százalékos aránya, akik ≥ 70%-os javulást (reakciót) mutatnak a kiinduláshoz képest a kimerültség VAS pontszámban az utolsó 24 órában, mindegyik viziten.
• A PMR VAS pontszámban bekövetkező változás a kiinduláshoz képest az utolsó 24 órában az 1. és a 2. héten.
• Az ébredéskori PMR VAS pontszámban bekövetkező változás a kiinduláshoz képest, mindegyik viziten.
• A reggeli merevség időtartamában bekövetkező változás a kiindulásihoz képest az 1. és 2. héten.
• A globális fájdalom VAS pontszámban bekövetkező változás az kiinduláshoz képest az utolsó 24 órában, mindegyik viziten.
• Az ébredéskori globális fájdalom VAS pontszámban bekövetkező változás a kiinduláshoz képest, mindegyik viziten.
• A vállfájdalom VAS pontszámban bekövetkező változás az kiinduláshoz képest az utolsó 24 órában, mindegyik viziten.
• A kimerültség VAS pontszámban bekövetkező változás az kiinduláshoz képest az utolsó 24 órában, mindegyik viziten.
• A CRP-ben bekövetkező változás a kiinduláshoz (1. vizit, Szűrés) képest az 1. és 2. héten.
• Az ESR-ben bekövetkező változás a kiinduláshoz (1. vizit, Szűrés) képest, mindegyik viziten.
• Az IL-6 szintekben bekövetkező változás a kiinduláshoz (1. vizit, Szűrés) képest a 4. héten.
• A HAQ-DI pontszámban bekövetkező változás a kiinduláshoz képest az 1. és 4. héten.
• A reagálók aránya a HAQ-DI vonatkozásában a 4. héten (meghatározása mint ≥ 0,22 pont csökkenés a kiinduláshoz képest).
• Az SF-36 PCS és MCS tárgykör pontszámaiban bekövetkező változás a kiinduláshoz képest az 1. és 4. héten.
• Az EQ-5D index pontszámban bekövetkező változás a kiinduláshoz képest az 1. és 4. héten.
Nyílt jelölésű kiterjesztett fázis:
A nyílt jelölésű kiterjesztett fázis elemzéséhez az összes végpont feltárónak tekintendő. A Protokoll 8.3.2 szekciójában leírt végpontok lesznek megállapítva a nyílt jelölésű kiterjesztett fázis elemzésekor.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after data base lock of the double-blind core phase and open label extension phase, respectively |
| a kettősvak fő fázis, illetve a nyílt jelölésű kiterjesztett fázis adatbázisainak külön-külön történő lezárása után |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 74 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
