| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| polymyalgia rheumatica |
| Polimialgia reumatica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| polymyalgia rheumatica |
| Polimialgia reumatica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036099 |
| E.1.2 | Term | Polymyalgia rheumatica |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show that treatment with Lodotra® (starting dose of 15 mg daily), administered in the evening, is non-inferior to treatment with prednisone IR (starting dose of 15 mg daily), administered in the morning, with regards to the percentage of complete responders to treatment 4 weeks after randomisation. |
| Mostrare che il trattamento con Lodotra® (dose di avvio di 15 mg al giorno), somministrato la sera, è non inferiore al trattamento con prednisone IR (dose di avvio di 15 mg al giorno), somministrato al mattino, riguardo alla percentuale di responder completi al trattamento 4 settimane dopo la randomizzazione. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To demonstrate superiority of Lodotra® (starting dose of 15 mg daily) to prednisone IR (starting dose of 15 mg daily) in the core phase.
2. To compare Lodotra® (starting dose of 15 mg daily) and prednisone IR (starting dose of 15 mg daily) in the core phase by means of: Level of response, Pain/Fatigue/PMR VAS, Duration of morning stiffness, Lab values for CRP and erythrocyte sedimentation rate (ESR), subject questionnaires (Health assessment questionnaire disability index (HAQ-DI); Quality of life: Short Form (SF)-36 physical component summary (PCS) and SF-36 mental component summary (MCS); EuroQol (EQ)-5D), IL-6 levels.
3. To assess the potential for dose sparing effects between Lodotra® and prednisone IR in the extension phase of the study.
4. To assess safety and tolerability in the core phase of the study and long-term safety from the extension phase by assessing AEs, vital signs (including weight), laboratory data, and electrocardiograms (ECGs). |
1. Dimostrare la superiorità di Lodotra® (dose di avvio di 15 mg al giorno) rispetto a prednisone IR (dose di avvio di 15 mg al giorno) nella fase principale.
2. Confrontare Lodotra® (dose di avvio di 15 mg al giorno) e Prednisone IR (dose di avvio di 15 mg al giorno) nella fase principale tramite: Livello di risposta,
Dolore/Affaticamento/VAS PMR, Durata della rigidità mattutina, Valori di laboratorio per la CRP e per l'ESR, Questionari dei soggetti HAQ-DI; Qualità della vita: PCS dello Short Form (SF)-36 e sintesi delle componenti mentali (MCS dello SF-36; EuroQol (EQ)-5D), livelli di IL-6. 3. Valutare le potenzialità degli effetti di risparmio di dose tra Lodotra® e prednisone IR nella fase di estensione dello studio. 4. Valutare la sicurezza e la tollerabilità nella fase principale dello studio e la sicurezza a lungo termine dalla fase di estensione valutando gli EA, i parametri vitali (compreso il peso), i dati di laboratorio e gli elettrocardiogrammi (ECG)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| pharmacogenomic sub-study: under a separate informed consent process, subjects will be invited to consent to blood sampling for pharmacogenomic testing. The blood samples will be collected at V1 and will be anonymised and stored for future analysis. The consent to pharmacogenomic sampling is completely separate from the main study and subjects will be able to take part in the main study without consenting to pharmacogenomic blood sampling. Blood sampling must take place prior to receiving any dose of study medication. |
| sottostudio farmacogenomico: sotto un processo separato di ottenimento del consenso informato, i soggetti saranno invitati ad acconsentire ad un prelievo ematico per l'analisi farmacogenomica. I campioni ematici saranno raccolti alla V1, resi anonimi e conservati per l'analisi futura. Il consenso al campionamento farmacogenomico è completamente separato dallo studio principale e i soggetti saranno in grado di prendere parte allo studio principale senza consentire il prelievo ematico per la farmacogenomica. Il prelievo ematico deve aver luogo prima di ricevere qualsiasi dose del farmaco in studio. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males or females, 50 years of age or older who provided written informed consent.
2. Females less than one year post-menopausal must have a negative serum or urine pregnancy test recorded prior to the first dose of study medication, be non-lactating, and willing to use adequate and highly effective methods of contraception throughout the study. A highly effective method of birth control is defined as those which result in a low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly such as sterilisation, implants, injectables, combined oral contraceptives, some IUDs (Intrauterine Device, hormonal), sexual abstinence or vasectomised partner).
3. Subjects newly diagnosed with polymyalgia rheumatica and previously untreated with glucocorticoids for PMR. The diagnosis of polymyalgia rheumatica must be confirmed by all of the following criteria:
• New onset bilateral shoulder pain or new onset bilateral shoulder and hip girdle pain.
• PMR VAS score over the last 24 hours before the Screening Visit ≥ 50 (on a 0 - 100 scale).
• Morning stiffness duration of ≥ 45 min on the day before the Screening Visit.
• Acute phase response shown by elevated C-reactive protein (CRP; ≥ 2 times ULN).
4. Subjects willing and able to participate in all aspects of the study and comply with the use of study medication.
Criteria for Entry into the Open-label Extension Phase (Re-randomisation):
1. Inclusion criteria no. 1, 2 and 4 still fulfilled.
2. None of the exclusion criteria fulfilled, except no. 17.
3. Subject demonstrates ≥ 70% improvement in PMR VAS and ≥ 70% reduction in the duration of morning stiffness from baseline (Visit 2).
4. Investigator considers subject eligible for entry into open-label phase of the study.
5. Subject is willing to enter the open-label phase of the study. |
1. Maschi o femmine, 50 o più anni di età, che hanno fornito il consenso informato scritto.
2. Le donne in post-menopausa da meno di un anno devono risultare negative al test di gravidanza sierico o delle urine registrato prima della prima dose del farmaco in studio, non devono allattare e devono essere disposte ad usare metodi di contraccezione adeguati e altamente efficaci per tutto lo studio. Per metodo di controllo delle nascite altamente efficace si intende quello che ha una bassa percentuale di insuccesso (cioè, meno dell'1% l'anno) quando adottato in maniera costante e corretta, come sterilizzazione, impianti, sistemi iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini (ormonali), astinenza sessuale o partner vasectomizzato.
3. Soggetti con polimialgia reumatica di recente diagnosi e non trattati in precedenza con glucocorticoidi per la PMR. La diagnosi di polimialgia reumatica deve essere confermata da tutti i seguenti criteri:
• Dolore alla spalla bilaterale di nuova insorgenza o dolore alla spalla bilaterale e al cingolo pelvico di nuova insorgenza.
• Punteggio VAS della PMR nelle ultime 24 ore prima della Visita di screening ≥ 50 (su una scala 0 - 100).
• Durata della rigidità mattutina di ≥ 45 min il giorno precedente la Visita di screening.
• Risposta di fase acuta mostrata da proteina C-reattiva elevata (CRP; ≥ 2 volte ULN).
4. Soggetti intenzionati e in grado di partecipare a tutti gli aspetti dello studio e rispettare l'uso del farmaco in studio previsto
Criteri per entrare nella fase di estensione in aperto (ri-randomizzazione):
1. Criteri di inclusione n. 1, 2 e 4 ancora soddisfatti.
2. Nessun criterio di esclusione soddisfatto, tranne il n. 17.
3. Il soggetto dimostra un miglioramento del ≥ 70% nella VAS della PMR e una riduzione del ≥ 70% nella durata della rigidità mattutina rispetto al basale (Visita 2).
4. Lo sperimentatore considera il soggetto idoneo per l'ingresso nella fase in aperto dello studio.
5. Il soggetto è intenzionato ad entrare nella fase in aperto dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Females who are pregnant (positive β-hCG test) or lactating.
2. Subjects with any contraindication/history of hypersensitivity to predniso(lo)ne or other ingredients.
3. Significant renal impairment (serume creatinine > 150 µmol/L).
4. Significant hepatic impairment (ALT, AST and GGT > 2.5 ULN).
5. Subjects suffering from another disease which requires glucocorticosteroid treatment. Topical glucocorticosteroids, e.g. intra-nasal or inhaled glucocorticosteroids are allowed but should be kept at a stable dose throughout the study.
6. Continued use of systemic glucocorticoids within 4 weeks prior to the Screening Visit.
7. Joint injections with glucocorticoids within 6 weeks prior to the Screening Visit.
8. Subjects who require treatment with non-permitted concomitant therapies.
9. Evidence of clinically significant cardiovascular, renal, hepatic, gastrointestinal or psychiatric disease at the time of screening, as determined by medical history, clinical laboratory tests, ECG results, and physical examination, that would place the subject at risk upon exposure to the study medication or that may confound the analysis and/or interpretation of the study results.
10. Active alcohol or drug abuse.
11. Subjects suffering from giant cell arteritis, late onset rheumatoid arthritis or other inflammatory rheumatoid diseases.
12. Subjects suffering from drug-induced myalgia.
13. Subjects suffering from fibromyalgia
14. Subjects suffering from systemic lupus erythemathosus.
15. Subjects suffering from neurological conditions, e.g. Parkinson’s disease.
16. Subjects suffering from active cancer.
17. Subjects suffering from an active infection.
18. Subjects who participated in a clinical research study involving a new chemical entity or an experimental drug within 30 days prior to the Screening Visit. |
1. Donne incinte (test β-hCG positivo) o in allattamento.
2. Soggetti con qualunque controindicazione/storia di ipersensibilità al predniso(lo)ne o ad altri ingredienti.
3. Insufficienza renale significativa (creatinina sierica > 150 µmol/L).
4. Insufficienza epatica significativa (ALT, AST e GGT > 2,5 ULN).
5. Soggetti affetti da altre malattie che richiedano il trattamento con glucocorticosteroidi. Sono consentiti i glucocorticosteroidi topici, ad es. glucocorticosteroidi intra-nasali o inalati, ma devono essere mantenuti a dosi stabili per tutto lo studio.
6. Uso continuo di glucocorticoidi sistemici nelle 4 settimane precedenti la Visita di screening.
7. Iniezioni intra-articolari di glucocorticoidi nelle 6 settimane precedenti la Visita di screening.
8. Soggetti che richiedono un trattamento con terapie concomitanti non consentite.
9. Evidenza di malattia cardiovascolare, renale, epatica, gastrointestinale o psichiatrica clinicamente significativa al momento dello screening, determinata in base all'anamnesi, alle analisi cliniche di laboratorio, ai risultati dell'ECG e all'esame obiettivo, che metterebbe il soggetto a rischio in caso di esposizione al farmaco in studio o che potrebbe confondere le analisi e/o l'interpretazione dei risultati dello studio.
10. Abuso attivo di alcolici o di stupefacenti.
11. Soggetti affetti da arterite a cellule giganti, artrite reumatoide a insorgenza tardiva, o altre malattie reumatoidi infiammatorie.
12. Soggetti affetti da mialgia indotta da farmaci.
13. Soggetti affetti da fibromialgia
14. Soggetti affetti da lupus sistemico eritematoso.
15. Soggetti affetti da patologie neurologiche, ad es. morbo di Parkinson.
16. Soggetti affetti da cancro attivo.
17. Soggetti affetti da infezione attiva.
18. Soggetti che hanno partecipato a uno studio clinico di ricerca che comporti la presenza di una nuova entità chimica o di un nuovo farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la Visita di screening.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy variable is the percentage of complete responders at week 4 of the double-blind core phase. Complete response is defined as all three of the following:
1. ≥ 70% improvement from baseline in PMR visual analogue scale (VAS).
2. ≥ 70% reduction from baseline in the duration of morning stiffness (MST).
3. ≥ 70% reduction from baseline in C-reactive protein (CRP) value or CRP value < 2 times upper limit of normal (ULN). |
La variabile primaria di efficacia è la percentuale di responder completi alla settimana 4 della fase principale in doppio cieco. La risposta completa viene definita in base a tutte e tre le voci seguenti:
1. ≥ 70% di miglioramento rispetto al baseline in base alla scala analogico-visiva (VAS) della PMR
2. ≥ 70% di riduzione rispetto al baseline nella durata della rigidità mattutina (MST)
3. ≥ 70% di riduzione rispetto al baseline nel valore della proteina C-reattiva (CRP) o del valore CRP < 2 volte superiore al limite della norma (ULN)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after data base lock of the double-blind core phase |
| Dopo la chiusura del Data Base della fase principale in doppio cieco. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Double-Blind Core Phase, key secondary variables:
• The change from baseline in PMR VAS score over the last 24 hours at week 4.
• The change from baseline in duration of morning stiffness at week 4.
• The change from baseline (Visit 1, Screening) in CRP at week 4.
• The percentage of complete responders at weeks 1 and 2.
Double-Blind Core Phase, additional secondary variables:
• The percentage of subjects at each level of response at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% improvement (response) from baseline in PMR VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% reduction (response) from baseline in duration of morning stiffness at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% reduction (response) from baseline (Visit 1, screening) in CRP or within 2 times the upper limit of normal (ULN) at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% improvement (response) from baseline in global pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% improvement (response) from baseline in shoulder pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The percentage of subjects with ≥ 70% improvement (response) from baseline in fatigue VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The change from baseline in PMR VAS score over the last 24 hours at Weeks 1 and 2.
• The change from baseline in PMR VAS score at awakening at each visit.
• The change from baseline in duration of morning stiffness at weeks 1 and 2.
• The change from baseline in global pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The change from baseline in global pain VAS score at awakening at each visit.
• The change from baseline in shoulder pain VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The change from baseline in fatigue VAS score over the last 24 hours at each visit.
• The change from baseline (Visit 1, Screening) in CRP at weeks 1 and 2.
• The change from baseline (Visit 1, Screening) in ESR at each visit.
• The change from baseline (Visit 1, Screening) in IL-6 levels at week 4.
• The change from baseline in HAQ-DI score at weeks 1 and 4.
• The proportion of responders in HAQ-DI at week 4 (defined as a decrease of ≥ 0.22 points from baseline).
• The change from baseline in SF-36 PCS and MCS domain scores at weeks 1 and 4.
• The change from baseline in EQ-5D index score at weeks 1 and 4.
Open-Label Extension Phase:
For the analysis of the open-label extension phase all endpoints will be considered as exploratory. The endpoints described in protocol section 8.3.2 will be assessed for the analysis of the open-label extension phase.
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Fase principale in doppio cieco: variabili chiave secondarie:
• Cambiamento rispetto al baseline del punteggio della VAS PMR nelle ultime 24 ore alla settimana 4.
• Cambiamento rispetto al baseline della durata della rigidità mattutina alla settimana 4.
• Cambiamento rispetto al baseline (Visita 1, Screening) della CRP alla settimana 4.
• Percentuale di responder completi alle settimane 1 e 2.
Fase principale in doppio cieco, variabili secondarie addizionali:
• Percentuale di soggetti ad ogni livello di risposta ad ogni visita.
• Percentuale di soggetti con un miglioramento (risposta) ≥ 70% rispetto al baseline del punteggio della VAS PMR nelle ultime 24 ore ad ogni visita.
• Percentuale di soggetti con una riduzione (risposta) ≥ 70% rispetto al baseline nella durata della rigidità mattutina ad ogni visita.
• Percentuale di soggetti con una riduzione (risposta) ≥ 70% rispetto al baseline (Visita 1, Screening) nella CRP o entro due volte il limite superiore della norma (ULN) ad ogni visita.
Percentuale di soggetti ad ogni livello di risposta ad ogni visita.
• Percentuale di soggetti con un miglioramento (risposta) ≥ 70% rispetto al baseline del punteggio della VAS dolore nelle ultime 24 ore ad ogni visita.
• Percentuale di soggetti con un miglioramento (risposta) ≥ 70% rispetto al baseline del punteggio della VAS dolore spalla nelle ultime 24 ore ad ogni visita.
• Percentuale di soggetti con un miglioramento (risposta) ≥ 70% rispetto al baseline del punteggio della VAS affaticamento nelle ultime 24 ore ad ogni visita.
• Cambiamento rispetto al baseline del punteggio della VAS PMR nelle ultime 24 ore alle settimane 1 e 2.
• Cambiamento rispetto al baseline del punteggio della VAS PMR al risveglio ad ogni visita.
• Cambiamento rispetto al baseline della durata della rigidità mattutina alle settimane 1 e 2.
• Cambiamento rispetto al baseline del punteggio della VAS dolore globale nelle ultime 24 ore ad ogni visita.
• Cambiamento rispetto al baseline del punteggio della VAS dolore globale al risveglio ad ogni visita.
• Cambiamento rispetto al baseline del punteggio della VAS dolore spalla nelle ultime 24 ore ad ogni visita.
• Cambiamento rispetto al baseline del punteggio della VAS affaticamento nelle ultime 24 ore ad ogni visita.
• Cambiamento rispetto al baseline (Visita 1, Screening) della CRP alle settimane 1 e 2.
• Cambiamento rispetto al baseline (Visita 1, Screening) dell' ESR ad ogni visita.
• Cambiamento rispetto al baseline (Visita 1, Screening) dei livelli di IL-6 alla settimana 4.
• Cambiamento rispetto al baseline (Visita 1, Screening) del punteggio dell' HAQ-DI alle settimane 1 e 4.
• Proporzione di responder nell'HAQ-DI alla settimana 4 (definita come diminuzione di ≥ 0.22 punti rispetto al baseline).
• Cambiamento ridspetto al baseline nella PCS SF-36 e nei punteggi della MCS domain alle settimane 1 e 4.
• Cambiamento rispetto al baseline del punteggio dell'indice EQ-5D alle settimane 1 e 4.
Fase di estensione in aperto:
Per l'analisi della fase di estensione in aperto, tutti gli endpoint saranno considerati come esploratori. Per l'analisi della fase di estensione in aperto saranno utilizzati gli endpoint descritti nella sezione del protocollo 8.3.2
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after data base lock of the double-blind core phase and open label extension phase, respectively |
| Rispettivamente dopo la chiusura del Data Base della fase principale in doppio cieco e della fase di estensione in aperto. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 79 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| LVLS (ultima visita dell'ultimo paziente) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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