| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Squamous cell carcinoma of the lung requiring second-line therapy |
| pazienti con carcinoma squamoso del polmone in stadio avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Squamous cell lung cancer |
| carcinoma squamoso del polmone |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025126 |
| E.1.2 | Term | Lung squamous cell carcinoma stage unspecified |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare efficacy of afatinib with erlotinib as second-line treatment for patients with squamous cell carcinoma of the lung, as measured by progression-free survival (PFS). |
| L'obiettivo primario dello studio e' di confrontare l'efficacia di afatinib con quella di erlotinib come trattamento di seconda linea nei pazienti con carcinoma a cellule squamose del polmone, misurata con la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival – PFS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Compare overall survival (OS) in both treatment groups. Objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), tumour shrinkage and the assessment of Health-related Quality of Life (HRQoL) and safety in both treatment groups |
| L'obiettivo secondario principale dello studio e' di confrontare la sopravvivenza globale (Overall Survival - OS) in entrambi i gruppi di trattamento.Altri obiettivi secondari sono comparare il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate - ORR), il tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate - DCR) e il restringimento della massa tumorale dovuto all'azione di afatinib in confronto a quello dovuto ad erlotinib e la valutazione dell'Hazard Ratio qualita' della vita (HRQoL) e la sicurezza di entrambi i trattamenti. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Diagnosis of advanced stage NSCLC considered to be squamous histology, including mixed histology, in the opinion of the investigator. 2.Completion of at least 4 cycles of platinum-based doublet chemotherapy, with or without additional [non-EGFR] targeted agents, as 1st line treatment of Stage IIIB/IV NSCLC. This includes patients relapsing within 6 months of completing adjuvant/neo-advjuvant/curative -intent chemotherapy/chemoradiotherapy. (Note: these patients are still required to have had the equivalent of 4 cycles of platinumbased doublet chemotherapy) 3.Eligible to receive 2nd line therapy in the opinion of the investigator. Patients who received non-EGFR based therapy for maintenance are eligible. 4.Measurable disease according to RECIST 1.1. Refer to Appendix 10.1. 5.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score of 0 or 1. Refer to Appendix 10.2. 6.Availability of tumour tissue material for correlative studies (refer to Section 5.6). Archived tumour tissue is acceptable. 7.Adequate organ function, defined as all of the following: a.LVEF >50% or within institution normal values. b.Absolute neutrophil count (ANC) > 1500 / mm3. (ANC >1000/mm3 may be considered in special circumstances such as benign cyclical neutropenia as judged by the investigator and in discussion with the sponsor). c.Platelet count >75,000 / mm3. d.Estimated creatinine clearance > 45ml / min. Refer to Appendix 10.3. e.Total bilirubin < 1.5 times institutional ULN (Patients with Gilbert’s Syndrome total bilirubin must be <4 times institutional ULN). f.Aspartate amino transferase (AST) or alanine amino transferase (ALT) < three times the institutional upper limit of normal (ULN) (if related to liver metastases < five times institutional ULN). 8.Recovered from any previous therapy related toxicity to <=CTCAE Grade 1 at study entry (except for stable sensory neuropathy <=CTCAE Grade 2 and alopecia). 9.Ability to take oral medication in the opinion of the investigator. 10.Age >= 18 years. 11.Written informed consent that is consistent with ICH-GCP guidelines. |
| 1.Diagnosi di carcinoma del polmone non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer – NSCLC), di stadio avanzato, considerato ad istologia squamosa, inclusa istologia mista, secondo l'opinione dello sperimentatore. 2.Completamento di almeno 4 cicli di chemioterapia con doppietta a base di platino, con o senza aggiunta di molecole target non-EGFR, come trattamento di prima linea per NSCLC di stadio IIB/IV. Sono inclusi pazienti che ricadono entro 6 mesi dal completamento di chemioterapia/chemioradioterapia adiuvante/neo-adiuvante/con intento curativo. (Nota: si richiede comunque che questi pazienti abbiano ricevuto l'equivalente di 4 cicli di doppietta a base di platino). 3.Eleggibilita' a ricevere terapia di seconda linea, secondo l'opinione dello sperimentatore. I pazienti che hanno ricevuto terapia non-EGFR come mantenimento sono eliggibili. 4.Malattia misurabile, secondo i criteri RECIST 1.1 (riferirsi all'Appendice 10.1 del protocollo finale di studio). 5.ECOG 0 o 1 (riferirsi all'Appendice 10.2 del protocollo finale di studio). 6.Disponibilita' di materiale tissutale tumorale per studi correlativi (riferirsi alla sezione 5.6 del protocollo finale di studio). Sono accettabili preparati tissutali gia' conservati. 7.Funzionalita' d'organo adeguata, definita come: a.Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (Left Ventricular Ejection Fraction LFEV) > 50% o compresa nei limiti di normalita' b.Conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count – ANC) > 1.500/mm3 (ANC > 1.000/mm3 e' accettabile, in circostanze speciali, come neutropenia ciclica benigna, secondo l'opinione dello sperimentatore e dopo discussione con lo sponsor) c.Conta delle piastrine > 75.000/mm3 d.Valore stimato della clearance della creatinina > 45 ml/min. Riferirsi all'Appendice 10.3 del protocollo finale di studio. e.Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (Per i pazienti con la sindrome di Gylbert la bilirubina totale deve essere < 4 volte il limite superiore della norma istituzionale) f.Aspartato amino transferasi (AST) o alanina amino transferasi (ALT) < 3 volte il limite superiore della norma istituzionale (se riferito alle metastasi epatiche < 5 volte il limite superiore della norma istituzionale). 8.Guarigione da tossicita' correlate a qualunque terapia precedente fino a Grado CTCAE <= 1 al momento di entrare nello studio (eccetto neuropatia sensoria stabile Grado CTCAE <= 2 e alopecia. 9.Possibilita' di assumere farmaci per via orale, a giudizio dello sperimentatore. 10.Eta' >= 18 anni 11.Consenso informato scritto che sia consistente con le linee guida ICH-GCP. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Prior treatment with EGFR directed small molecules or antibodies. 2. Curative intent chemoradiotherapy as the only treatment for stage IIIB NSCLC unless relapse occurs within 6 months of completion of treatment, and in the opinion of the investigator the patient has received an equivalent of 4 cycles of platinum-based doublet therapy. 3. Radiotherapy within 4 weeks prior to randomization, except as follows: a. Palliative radiation to target organs other than chest may be allowed up to 2 weeks prior to randomization, and b. Single dose palliative treatment for symptomatic metastasis outside above allowance to be discussed with sponsor prior to enrolling. 4. Active brain metastases (stable for <4 weeks, symptomatic, or leptomeningeal disease). Dexamethasone therapy will be allowed if administered as a stable dose for at least 4 weeks before randomization. 5. Any other current malignancy or malignancy diagnosed within the past three (3) years (other than basal-cell carcinoma of the skin, in situ cervical cancer, in situ prostate cancer). 6. Known pre-existing interstitial lung disease. 7. Significant or recent acute gastrointestinal disorders with diarrhoea as a major symptom e.g. Crohn's disease, malabsorption or CTC grade ≥2 diarrhoea of any aetiology, based on investigator assessment. 8. History or presence of clinically relevant cardiovascular abnormalities such as uncontrolled hypertension, congestive heart failure NYHA classification of 3 (Refer to Appendix 10.4), unstable angina or poorly controlled arrhythmia as determined by the investigator. Myocardial infarction within 6 months prior to randomisation. 9. Any other concomitant serious illness or organ system dysfunction which in the opinion of the investigator would either compromise patient safety or interfere with the evaluation of the safety of the test drug. 10. Women of child-bearing potential and men who are able to father a child, unwilling to be abstinent or use adequate contraception prior to study entry, for the duration of study participation and for at least 2 months after treatment has ended. Adequate methods of contraception and Women of Child-Bearing Potential are discussed in Section 4.2.2.3. 11.Female patients of childbearing potential (see Section 4.2.2.3) who are nursing or are pregnant. 12.Patients unable to comply with the protocol in the opinion of the investigator. 13.Active hepatitis B infection (defined as presence of Hep B DNA), active hepatitis C infection (defined as presence of Hep C RNA) and/or known HIV carrier. 14.Known or suspected active drug or alcohol abuse in the opinion of the investigator. 15.Requirement for treatment with any of the prohibited concomitant medications listed in Section 4.2.3. 16.Any contraindications for therapy with afatinib or erlotinib. 17.Known hypersensitivity to erlotinib, afatinib or the exipients of any of the trial drugs. 18.Major surgery within 4 weeks of starting study treatment. 19.Prior participation in an afatinib clinical study, even if not assigned to afatinib. 20.Use of any investigational drug within 4 weeks of randomisation (unless a longer time period is required by local regulations or by the guidelines for the investigational product). |
| 1.Trattamento precedente con piccole molecole o anticorpi diretti contro EGFR 2.Chemio-radioterapia con intento curativo come unico trattamento per il carcinoma al polmone non a piccole cellule di stadio IIIB, salvo che la ricaduta non avvenga entro 6 mesi dal completamento del trattamento, e secondo l'opinione dello sperimentatore il paziente abbia ricevuto un trattamento equivalente a 4 cicli di doppietta a base di platino. 3.Radioterapia entro le 4 settimane precedenti la randomizzazione, con le seguenti eccezioni: a.E' permessa radiazione palliativa agli organi target, escluso il torace, fino a 2 settimane precedenti la randomizzazione b.Trattamento palliativo a singola dose per metastasi sintomatiche, dopo discussione con lo sponsor prima dell'arruolamento. 4.Metastasi cerebrali attive (stabili per < 4 settimane, sintomatiche, o malattia leptomeningeale). La terapia con dexametasone e' permessa se somministrata come dose stabile per almeno 4 settimane prima della randomizzazione. 5.Qualunque altro tipo di tumore maligno (con l’eccezione di cancro delle cellule basali della pelle, cancro alla cervice in situ e cancro alla prostata in situ) diagnosticato nei 3 anni precedenti 6.Pre-esistente malattia polmonare interstiziale nota (Interstitial Lung Disease, ILD) 7.Significativi o recenti disturbi gastrointestinali acuti con diarrea come sintomo principale, per esempio morbo di Crohn, malassorbimento o diarrea di grado CTCAE ≥2 di qualunque eziologia, secondo la valutazione dello sperimentatore. 8.Storia pregressa o presenza di anormalita' cardiovascolari clinicamente rilevanti, come ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia classe 3 NYHA - New York Heart Association (riferirsi all'Appendice 10.4 del protocollo finale di studio), angina instabile o aritmia scarsamente controllata secondo l'opinione dello sperimentatore. Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. 9.Ogni altra patologia significativa o disfunzione di organo che, secondo lo sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione della sicurezza del farmaco sperimentale. 10.Donne fertili e uomini che possono procreare, che non siano disposti a usare l'astinenza o un'adeguata contraccezione prima dello studio, durante lo studio e per almeno due mesi dal termine del trattamento. I metodi adeguati di contraccezione e la definizione di capacita' di procreare sono descritti nella sezione 4.2.3.3 del protocollo finale di studio. 11.Donne in grado di procreare (vedi sezione 4.2.3.3 del protocollo finale di studio) che stiano allattando o siano incinte 12.Pazienti incapaci di essere complianti con il protocollo, secondo l'opinione dello sperimentatore. 13.Epatite B attiva e/o epatite C attiva, infezione nota da HIV, secondo l'opinione dello sperimentatore. 14.Conosciuto o sospetto abuso di droghe o di alcool, secondo l'opinione dello sperimentatore. 15.Necessita' di trattamento con una delle terapie concomitanti proibite listate nella sezione 4.2.3 del protocollo finale di studio. 16.Ogni controindicazione alla terapia con afatinib o erlotinib. 17.Conosciuta ipersensibilita' ad afatinib o a erlotinib o a uno degli eccipienti. 18.Chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento sperimentale. 19.Precedente partecipazione a uno studio clinico con afatinib, anche se afatinib non e' stato assegnato. 20.Utilizzo di un altro farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione (o un periodo di tempo piu' lungo se richiesto dalla legislazione locale o dalle linee guida del farmaco sperimentale). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of this study is progression-free survival, as determined by RECIST 1.1 |
| l'endpoint primario di efficacia dello studio e' la sopravvivenza libera da progressione (PFS – Progression Free Survival), determinata dai criteri RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 8, 12, and 16 weeks after randomization; and then every 8 weeks thereafter. |
| Settimana 8, 12, 16 dopo la randomizzazione; in seguito ogni 8 settimane dopo il trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| •Overall survival •Objective response (CR, PR) according to RECIST 1.1 •Disease control (CR, PR, SD) according to RECIST 1.1 •Tumour shrinkage •Health-related Quality of Life (HRQoL) |
| L'endpoint secondario principale e' la sopravvivenza globale (OS – Overall Survival). Gli altri endpoint secondari sono: -Risposta oggettiva (risposta completa, risposta parziale) secondo i criteri RECIST 1.1 -Controllo di malattia (risposta completa, risposta parziale, stabilita' di malattia) secondo i criteri RECIST 1.1 -Restringimento della massa tumorale -Qualita' della vita correlata alla salute |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 4 weeks |
| Ogni 4 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Chile |
| China |
| India |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Singapore |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 22 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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