| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Coronary artery disease |
| Enfermedad arterial coronaria |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Heart disease |
| Enfermedad cardiaca |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011078 |
| E.1.2 | Term | Coronary artery disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of ranolazine as compared with placebo when used as part of standard medical therapy in chronic angina subjects with incomplete
revascularization post-PCI on the incidence of MACE, defined as the composite of CV death, MI, or hospitalization for ischemia or angina. |
| Evaluar la eficacia de ranolazina en comparación con placebo sobre la incidencia de acontecimientos cardiovasculares adversos graves (ACAG), definidos como la combinación de muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) y hospitalización por isquemia o angina de pecho, al emplearse como parte del tratamiento médico estándar de sujetos con angina crónica y revascularización incompleta post- intervención coronaria percutánea (ICP) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to:
- Evaluate the efficacy of ranolazine as compared with placebo when used as part of standard medical therapy in chronic angina subjects with incomplete revascularization post-PCI on the incidence of the individual components of the primary endpoint
- Evaluate the efficacy of ranolazine as compared with placebo when used as part of standard medical therapy in chronic angina subjects with
incomplete revascularization post-PCI on the incidence of:
- repeat revascularization for ischemia or angina
- sudden cardiac death
- Assess quality of life (QoL) in the ranolazine group as compared to the placebo group at Month 1, 6 and 12
- Assess the pharmacoeconomic benefit of ranolazine post-PCI
- Evaluate the tolerability and safety of ranolazine post-PCI |
-Evaluar la eficacia de ranolazina en comparación con placebo sobre la incidencia de los componentes individuales del criterio de valoración principal al emplearse como parte del tratamiento estándar en sujetos con angina crónica y revascularización incompleta post-ICP
-Evaluar la eficacia de ranolazina en comparación con placebo sobre la incidencia de repetición de la revascularización por isquemia o angina al emplearse como parte del tratamiento estándar en sujetos con angina crónica y revascularización incompleta post-ICP
-Evaluar la eficacia de ranolazina en comparación con placebo sobre la incidencia de muerte súbita cardíaca al emplearse como parte del tratamiento estándar en sujetos con angina crónica y revascularización incompleta post-ICP
-Valorar la calidad de vida (CdV) en el grupo de ranolazina en comparación con el grupo placebo en el mes 1, 6 y 12
-Valorar el beneficio farmacoeconómico de ranolazina post-ICP
-Evaluar tolerabilidad y seguridad de ranolazina post-ICP |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Integrated Quality of Life and Health Economics Sub-Study. Date/Version: 18Jul2011
Health Economics sub-study current planned for US only.
Quality of Life sub-study is planned globally. |
Integrated Quality of Life and Health Economics Sub-Study. Fecha/Version: 18Jul2011
El subestudio Health Economics actualmente está planeado para US solamente.
El subestudio Quality of Life sub-study está planeado de forma global. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent
2. Males and females aged 18 years and older
3. History of chronic angina defined as at least 2 episodes of anginal pain or discomfort precipitated by exertion and relieved by rest or sublingual nitroglycerin which occurred on at least 2 separate days between 30 days to 1 year prior to PCI (in the case of staged PCI procedures, at least 30 days prior to the first PCI in the series). Subjects may have additional angina episodes in the 30 days prior to their first PCI in the series, as well as anytime prior to randomization.
4. PCI for ACS, defined as hospitalization for anginal pain/discomfort within the previous 24 hours to their hospitalization with any one (or more) of the following criteria:
i. Elevated troponin or creatinine kinase-MB (CK-MB) consistent with MI, as reported by local laboratory and measured prior to index PCI
ii. Electrocardiographic changes comprising new or presumably new ST segment depression ? 0.1 mV (? 1 mm), or ST segment elevation ? 0.1 mV (? 1 mm) in at least 2 contiguous leads, or new or presumably new Left Bundle Branch Block
-OR-
PCI for any reason other than ACS, with at least one of the following:
i. Previous CABG surgery
ii. Previous PCI (in the case of staged PCI, a previous PCI must predate the first PCI in the staged series)
iii. History of multivessel CAD (? 50% stenosis in 2 or more epicardial coronary arteries, whether previously treated or untreated)
iv. Pharmacologically treated (not diet only or pancreatic transplant) type 1 or type 2 DM
5. Post-PCI (post the last PCI for staged procedures) evidence of incomplete revascularization defined as the presence of a visually estimated ? 50% stenosis in one or more coronary arteries with reference vessel diameter of at least 2.0 mm, whether in the target vessel or in a non target vessel, (in the case of a subject post-CABG, incomplete revascularization is defined as the presence of an unbypassed ? 50% stenosis in an epicardial vessel ? 2.0 mm in diameter, or ? 50% stenosis in a bypass graft supplying an otherwise
unrevascularized myocardial territory)
6. Clinically stable and with a CK-MB < 3 times the upper limit of normal (ULN) at least 8 hours post-PCI, or if ? 3 times the ULN with evidence of decreasing CK-MB (decreased by at least 20% from the prior measure), as reported by local laboratory. If CK-MB is not available, a subject must have evidence of normal or decreasing troponin levels (decreased by at least 20% from the prior measure) at
least 8 hours post-PCI, as reported by local laboratory. For subjects who
are randomized following hospital discharge and who have not had at least one cardiac biomarker (CK-MB or troponin I or T) measured post-PCI, at least one cardiac marker (CK-MB or troponin I or T) will be measured and reported per the local laboratory. Randomization may occur prior to receipt of the cardiac marker test results.
7. Ability and willingness to comply with all study procedures during the course of the study
8. Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test at Screening (unless surgically sterile or post-menopausal) and must agree to use highly effective contraception methods from Screening throughout the duration of study treatment and for 14 days following the last dose of study drug. |
1.Consentimiento informado por escrito
2. Hombres y mujeres de 18 años o más
3. Antecedentes de angina crónica definidos como un mínimo de 2 episodios de dolor o malestar por angina de pecho, que se potencian durante el ejercicio y se reducen con reposo o nitroglicerina sublingual, y que tienen lugar en al menos 2 días diferentes entre 30 días y 1 año antes de la ICP (en el caso de los procedimientos de ICP por etapas, 30 días antes, como mínimo, de la primera ICP de la serie). Los sujetos pueden sufrir episodios de angina de pecho adicionales en los 30 días previos al primer procedimiento de la ICP de la serie, así como en cualquier momento previo a la aleatorización.
4. ICP para el SCA, definida como hospitalización por dolor/malestar por angina de pecho en las 24 horas previas a la hospitalización con cualquiera (uno o más de uno) de los siguientes criterios:
i. Troponina o creatinina quinasa-MB (CK-MB) elevadas compatibles con IM, conforme a la notificación del laboratorio local y medidas antes de la ICP inicial
ii.Alteraciones electrocardiográficas que impliquen depresión nueva, tanto real como posible, del segmento ST ? 0,1 mV (? 1 mm) o, elevación del segmento ST ? 0,1 mV (? 1 mm) en, como mínimo, 2 derivaciones
contiguas, o bloqueo nuevo, tanto real como posible, de la rama izquierda
-O-
ICP por cualquier razón que no sea SCA con, como mínimo, uno de las siguientes:
i. Cirugía CABG previa
ii. ICP previa (en el supuesto de ICP por etapas, la fecha de la ICP previa debe ser anterior a la primera ICP de la serie por etapas)
iii. Antecedentes de enfermedad coronaria (EC) de múltiples vasos (estenosis del ? 50 % en 2 o más arterias coronarias epicárdicas, ya sea con tratamiento previo o sin él)
iv. Diabetes mellitus (DM) tipo 1 o 2 tratada farmacológicamente (no con dieta únicamente ni con trasplante pancreático)
5. Evidencia post-ICP (posterior a la última ICP para procedimientos por etapas) de revascularización incompleta definida como la presencia de una estenosis ? 50 %, estimada de forma visual, en una o más arterias coronarias, con un diámetro de referencia del vaso de, al menos, 2,0 mm , en el vaso diana o otro vaso que no sea el vaso diana,(en el supuesto de un sujeto post-CABG, la revascularización incompleta se define como la presencia de una estenosis ? 50 % en un vaso epicárdico sin bypass de ? 2,0 mm de diámetro, o una estenosis ? 50 % en una derivación por injerto, que irrigan una sección del miocardio que, de no existir, quedaría sin revascularizar)
6. Estable clínicamente y con CK-MB < 3 veces el límite superior de normalidad (ULN, por sus siglas en inglés), al menos 8 horas post-ICP o, si ? 3 veces el ULN con evidencia de reducción de CK-MB (reducción, como mínimo, del 20 % con respecto a la medida anterior), conforme a la información proporcionada por el laboratorio local. Si no se dispone de CK-MB, un sujeto debe mostrar evidencias de niveles normales o disminuidos de troponina (como mínimo, del 20 % con respecto a la medida anterior), durante, al menos, 8 horas post-ICP, conforme a la información proporcionada por el laboratorio local. A los sujetos que son aleatorizados tras el alta hospitalaria y a losque no se les ha medido, al menos, un biomarcador cardíaco (CK-MB o troponina I o T) post-ICP, el laboratorio local les medirá al menos un marcador cardíaco (CK-MB o troponina I o T) y enviará el informe. La aleatorización puede tener lugar antes de recibir los resultados del análisis del marcador cardíaco.
7. Capacidad y voluntad de cumplir los procedimientos del estudio durante el trascurso del mismo.
8. Las mujeres con capacidad de concebir deben tanto presentar una prueba de embarazo negativa en la selección (a menos que estén esterilizadas quirúrgicamente o en la posmenopausia), como aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la selección hasta 14 días después de la administración de la última dosis del fármaco en estudio. Véase la sección 8.7 para obtener una descripción de los métodos anticonceptivos aceptables así como una definición de posmenopausia. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any future planned revascularization (including staged procedures) or possible planned revascularization (ie, planned stress test to assess need for additional revascularization). Subjects may be enrolled after the last PCI in the staged series or once a decision is made not to perform a follow up PCI, as long as randomization occurs within 14 daysfrom the last PCI.
2. Unrevascularized left main coronary artery stenosis ? 50%
3. Major complication during or after the index PCI (in the case of staged PCI, the last in the series) including:
i. Major bleeding (TIMI Bleeding classification or any bleeding requiring ? 2 units of red blood cells)
ii. Coronary perforation requiring treatment
iii. Procedural complication requiring surgery (including CABG or peripheral vascular surgery)
4. Stroke within 90 days prior to PCI, or any history of stroke with permanent major neurologic disability (eg, aphasia or significant motor dysfunction)
5. Cardiogenic shock within 90 days prior to Randomization
6. New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure
7. Estimated GFR < 30 mL/min/1.73m2 using the 4 variable modification of diet in renal disease (MDRD) equation, per local laboratory
8. Liver cirrhosis
9. Use of Class Ia, Ic, and Class III antiarrhythmics, except for amiodarone
10. Current treatment with potent inhibitors of CYP3A
11. Current treatment with CYP3A4 inducers or P-gp inducers
12. Subjects taking simvastatin who cannot reduce the dose to 20 mg once daily or who cannot switch to another statin
13. Previous treatment with ranolazine within 30 days prior to Screening, or known hypersensitivity or intolerance to ranolazine
14. Participation in another investigational drug or device study within 30 days prior to Screening (participation in registries is allowed)
15. Women who are pregnant or breast feeding
16. Comorbid conditions limiting life expectancy to < 12 months
17. Any condition that in the opinion of the investigator would preclude compliance with the study protocol. |
1. Cualquier revascularización futura, tanto planificada (incluyendo procedimientos por etapas) como posible (es decir, prueba de esfuerzo planificada para valorar la necesidad de una revascularización adicional). Se podrá inscribir a los sujetos después de la última ICP de la serie por etapas o una vez que estos hayan tomado la decisión de no someterse a la ICP de seguimiento, siempre que la aleatorización tenga lugar en los 14 días siguientes a la última ICP.
2. Estenosis del tronco de la arteria coronaria izquierda sin revascularizar ? 50 %.
3. Complicación grave durante o tras la ICP inicial (en caso de que se trate de ICP por etapas, la última de la serie), que incluye
i. Hemorragia grave (según la escala de clasificación de la hemorragia TIMI [Apéndice 5] o cualquier hemorragia que requiera una transfusión de sangre ? 2 unidades de hematíes)
ii. Perforación coronaria que requiera tratamiento
iii. Complicación en el procedimiento que requiera cirugía (incluyendo CABG o cirugía vascular periférica)
4. Ictus en los 90 días previos a la ICP, o cualquier antecedente de ictus con discapacidad neurológica grave permanente (p. ej. afasia o disfunción motora significativa)
5. Choque cardiógeno en los 90 días previos a la aleatorización.
6. Insuficiencia cardíaca clase III o IV según la Asociación Cardiológica de Nueva York (New York Heart Association, NYHA).
7. Una tasa de filtración glomerular (GFR) estimada <30 ml/min/1,73 m2, utilizando la ecuación derivada del estudio de modificación de la dieta en enfermedad renal (MDRD), en su versión de 4 variables (Apéndice 8), facilitada por el laboratorio local.
8. Cirrosis hepática.
9. Utilización de antiarrítmicos de clase Ia, Ic y clase III, excepto amiodarona (conforme se describe en el Apéndice 4).
10. Tratamiento actual con inhibidores potentes de CYP3A (conforme se describe en el Apéndice 3).
11. Tratamiento actual con inductores del CYP3A4 o inductores de la glicoproteína P (gp-P) (conforme se describe en el Apéndice 3).
12. Los sujetos que reciben simvastatina que no puedan reducir la dosis a 20 mg una vez al día o que no puedan pasar a otra estatina.
13. Tratamiento previo con ranolazina en los 30 días anteriores a la selección o con hipersensibilidad conocida o intolerancia a ranolazina.
14. Participación en otro estudio de un dispositivo o fármaco en investigación en los 30 días previos a la selección (la participación en registros está permitida).
15. Mujeres embarazadas o en lactancia.
16. Afecciones comórbidas que limitan la esperanza de vida a < 12 meses.
17. Cualquier afección que, según la opinión del investigador, impidiera cumplir el protocolo del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the incidence of MACE, defined as the
composite of:
? CV death, or
? MI, or
? Hospitalization for ischemia or angina |
El criterio de valoración principal de la eficacia es la incidencia de ACAG, que se definen como la combinación de:
? Muerte CV, o
? IM, u
? Hospitalización por isquemia o angina |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoints will be adjudicated throughout the study by the Clinical Events Committee. |
| Los criterios de valoración primarios se adjudicarán a lo largo del estudio por un Comité de acontecimientos clínicos |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints will include:
? Hospitalization for ischemia or angina
? Repeat revascularization for ischemia or angina
? Sudden cardiac death
? CV death
? MI |
? Hospitalización por isquemia o angina
? Repetición de la revascularización por isquemia o angina
? Muerte súbita cardíaca
? Muerte CV
? IM |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary points will be adjudicated throughout the study by the Clinical Events Committee. |
| Los criterios de valoración secundarios se adjudicarán a lo largo del estudio por un Comité de acontecimientos clínicos |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will continue at least 1 year post randomization follow-up has been achieved for all subjects and at least 721 adjudicated first post-randomization major adverse cardiovascular events (CV death, MI, or hospitalization for ischemia or angina) have been observed.
The end of the study will be reached when the last subject enrolled has completed their final End of Treatment visit. |
Por lo menos, un año tras el reclutamiento del último sujeto y, como mínimo, hasta que se hayan observado 721 acontecimientos adjudicados del criterio de valoración principal
El ensayo terminará cuando el último paciente enrolado haya completado su última visita de Fin de Tratamiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
