| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Coronary artery disease |
| Coronaropatia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Heart disease |
| Malattia cardiaca |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10007541 |
| E.1.2 | Term | Cardiac disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011078 |
| E.1.2 | Term | Coronary artery disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ranolazine as compared with placebo when used as part of standard medical therapy in chronic angina subjects with incomplete revascularization post-PCI on the incidence of MACE, defined as the composite of CV death, MI, or hospitalization for ischemia or angina. |
| Valutare l’efficacia della ranolazina rispetto al placebo quando utilizzata come parte della terapia medica standard in soggetti affetti da angina cronica con rivascolarizzazione incompleta post-intervento coronarico percutaneo (PCI) sull’incidenza degli eventi cardiovascolari avversi gravi (MACE, Major Adverse Cardiovascular Events), definita come il composito di morte cardiovascolare (CV), infarto miocardico (IM) o ricovero per ischemia o angina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| -Evaluate the efficacy of ranolazine as compared with placebo when used as part of standard medical therapy in chronic angina subjects with incomplete revascularization post-PCI on the incidence of the individual components of the primary endpoint; -Evaluate the efficacy of ranolazine as compared with placebo when used as part of standard medical therapy in chronic angina subjects with incomplete revascularization post-PCI on the incidence of: - repeat revascularization for ischemia or angina -sudden cardiac death -Assess quality of life (QoL) in the ranolazine group as compared to the placebo group at Month 1, 6 and 12. |
| -Valutare l’efficacia della ranolazina rispetto al placebo quando utilizzata come parte della terapia medica standard in soggetti affetti da angina cronica con rivascolarizzazione incompleta post-PCI sull’incidenza dei componenti individuali dell’obiettivo primario; -valutare l’efficacia della ranolazina rispetto al placebo quando utilizzata come parte della terapia medica standard in soggetti affetti da angina cronica con rivascolarizzazione incompleta post-PCI sull’incidenza di ripetizione della rivascolarizzazione per ischemia o angina; -valutare l’efficacia di ranolazina rispetto al placebo quando utilizzata come parte della terapia medica standard in soggetti affetti da angina cronica con rivascolarizzazione incompleta post-PCI sull’incidenza di morte cardiaca improvvisa; -valutare la qualità della vita (QoL) nel gruppo ranolazina comparata al gruppo placebo a 1, 6 e 12 Mesi. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOECONOMIC:
Vers:xx
Date:2011/07/18
Title:Health Economics sub-study
Objectives:Health Economics sub-study current planned for US only
LIFE QUALITY:
Vers:xx
Date:2011/07/18
Title:Integrated Quality of Life sub-study
Objectives:Quality of life sub-study planned globally
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FARMACOECONOMIA:
Vers:xx
Data:2011/07/18
Titolo:Sottostudio di Health Economics
Obiettivi:Sottostudio di Health Economics attualmente pianificato solo per gli Stati Uniti
QUALITA DELLA VITA:
Vers:xx
Data:2011/07/18
Titolo:Sottostudio Integrato sulla Qualità della Vita
Obiettivi:Sottostudio Integrato sulla Qualità della Vita pianificato a livello globale
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Males and females aged 18 years and older. 2. History of chronic angina defined as at least 2 episodes of anginal pain or discomfort precipitated by exertion and relieved by rest or sublingual nitroglycerin which occurred on at least 2 separate days between 30 days to 1 year prior to PCI (in the case of staged PCI procedures, at least 30 days prior to the first PCI in the series). Subjects may have additional angina episodes in the 30 days prior to their first PCI in the series, as well as anytime prior to randomization. 3. PCI for ACS, defined as hospitalization for anginal pain/discomfort within the previous 24 hours to their hospitalization with any one (or more) of the following criteria: I. Elevated troponin or creatinine kinase-MB (CK-MB) consistent with MI, as reported by local laboratory and measured prior to index PCI; II. Electrocardiographic changes comprising new or presumably new ST segment depression ≥ 0.1 mV (≥ 1 mm), or ST segment elevation ≥ 0.1 mV (≥ 1 mm) in at least 2 contiguous leads, or new or presumably new Left Bundle Branch Block -OR- PCI for any reason other than ACS, with at least one of the following: I. Previous CABG surgery; II. Previous PCI (in the case of staged PCI, a previous PCI must predate the first PCI in the staged series); III. History of multivessel CAD (≥ 50% stenosis in 2 or more epicardial coronary arteries, whether previously treated or untreated); IV. Pharmacologically treated (not diet only or pancreatic transplant) type 1 or type 2 DM; 4. Post-PCI (post the last PCI for staged procedures) evidence of incomplete revascularization defined as the presence of a visually estimated ≥50% stenosis in one or more coronary arteries with reference vessel diameter of at least 2.0 mm, whether in the target vessel or in a non-target vessel (in the case of a subject post-CABG, incomplete revascularization is defined as the presence of an unbypassed ≥50% stenosis in an epicardial vessel ≥2.0 mm in diameter, or ≥50% stenosis in a bypass graft supplying an otherwise unrevascularized myocardial territory). 5. Clinically stable and with a CK-MB < 3 times the upper limit of normal (ULN) at least 8 hours post-PCI, or if ≥3 times the ULN with evidence of decreasing CK-MB (decreased by at least 20% from the prior measure), as reported by local laboratory. If CK-MB is not available, a subject must have evidence of normal or decreasing troponin levels (decreased by at least 20% from the prior measure) at least 8 hours post-PCI, as reported by local laboratory. For subjects who are randomized following hospital discharge and who have not had at least one cardiac biomarker (CK-MB or troponin I or T) measured post-PCI, at least one cardiac marker (CK-MB or troponin I or T) will be measured and reported per the local laboratory. Randomization may occur prior to receipt of the cardiac marker test results. 6. Ability and willingness to comply with all study procedures during the course of the study. 7. Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test at Screening (unless surgically sterile or post-menopausal) and must agree to use highly effective contraception methods from Screening throughout the duration of study treatment and for 14 days following the last dose of study drug. |
| 1.Maschi e femmine di 18 anni di età o più. 2.Anamnesi di angina cronica, ovvero almeno 2 episodi di dolore o disagio anginoso che peggiora sotto sforzo e si allevia a riposo o con nitroglicerina sublinguale, verificatisi in almeno due giorni diversi nell’arco di tempo tra 30 giorni e 1 anno prima del PCI. I soggetti possono avere episodi aggiuntivi di angina nei 30 giorni precedenti la prima procedura di PCI della serie, nonché in qualsiasi momento prima della randomizzazione. 3.PCI per ACS, definita come ricovero per dolore/disagio anginoso nelle 24 ore precedenti il ricovero, con uno o più dei seguenti criteri: I.troponina o creatininchinasi-MB (CK-MB) elevata in conformità a IM, secondo quanto riportato dal laboratorio locale e misurata prima della procedura di PCI indice; II.variazioni elettrocardiografiche, incluse la depressione nuova o presumibilmente nuova del segmento ST ≥0,1 mV (≥1 mm) o l’elevazione del segmento ST ≥0,1 mV (≥1 mm) in almeno 2 derivazioni contigue, oppure blocco del fascio di branchia sinistro nuovo o presumibilmente nuovo -OPPURE- PCI per qualsiasi ragione tranne che ACS con almeno una delle seguenti condizioni: I.precedente intervento chirurgico di CABG; II.precedente PCI (nel caso di PCI a stadi, un PCI precedente deve predatare il primo PCI nella serie di stadi); III.anamnesi di coronaropatia (CAD, Coronary Artery Disease) a carico di più vasi (stenosi ≥50% in 2 o più arterie coronarie epicardiali, precedentemente trattate o non trattate); IV.diabete mellito (DM) di tipo 1 o 2 trattato farmacologicamente (né solo dieta né trapianto del pancreas); 4.Evidenza post-PCI (dopo l’ultima PCI per le procedure a stadi) di rivascolarizzazione incompleta definita come presenza di stenosi ≥ 50% stimata visivamente in una o più arterie coronarie con diametro del vaso di riferimento di almeno 2,0 mm, sia nel vaso target sia in un vaso non-target (nel caso di pazienti post innesto di bypass dell’arteria coronaria [CABG], per rivascolarizzazione incompleta si intende la presenza di una stenosi ≥50% in un vaso epicardiale senza bypass ≥2,0 mm oppure una stenosi ≥50% in un innesto di bypass che fornisce un territorio miocardico altrimenti non rivascolarizzato). 5.Stabilità clinica e CK-MB < 3 volte il limite superiore dell’intervallo normale (ULN, Upper Limit of Normal) almeno 8 ore post-PCI, oppure, se ≥3 volte l’ULN con evidenza di diminuzione del CK-MB (diminuzione pari ad almeno il 20% rispetto alla misurazione precedente), secondo quanto riportato del laboratorio locale. In caso di mancata disponibilità di CK-MB, il soggetto deve presentare evidenza di livelli di troponina normali o in diminuzione (almeno del 20% rispetto alla misurazione precedente) almeno 8 ore post-PCI, secondo quanto riportato dal laboratorio locale. Per i soggetti randomizzati dopo le dimissioni ospedaliere e che non hanno avuto almeno un biomarcatore cardiaco (CK-MB o troponina I o T) misurato post-PCI, almeno un marcatore cardiaco (CK-MB o troponina I o T) sarà misurato e riportato dal laboratorio locale. La randomizzazione potrebbe avvenire prima della ricezione dei risultati del test del marcatore cardiaco. 6. Abilità e volontà di conformarsi a tutte le procedure dello studio durante il corso dello studio. 7. Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza negativo allo screening (a meno che non siano chirurgicamente sterili o post-menopausali) e devono accettare di adottare metodi di contraccezione efficaci dal momento dello screening per l’intera durata del trattamento dello studio e per 14 giorni dopo l’ultima dose di farmaco in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Any future planned revascularization (including staged procedures) or possible planned revascularization (ie, planned stress test to assess need for additional revascularization). Subjects may be enrolled after the last PCI in the staged series or once a decision is made not to perform a follow up PCI, as long as randomization occurs within 14 daysfrom the last PCI. 2. Unrevascularized left main coronary artery stenosis ≥ 50%. 3. Major complication during or after the index PCI (in the case of staged PCI, the last in the series) including: I. Major bleeding (TIMI Bleeding classification or any bleeding requiring ≥ 2 units of red blood cells); II. Coronary perforation requiring treatment; III. Procedural complication requiring surgery (including CABG or peripheral vascular surgery). 4. Stroke within 90 days prior to PCI, or any history of stroke with permanent major neurologic disability (eg, aphasia or significant motor dysfunction). 5. Cardiogenic shock within 90 days prior to Randomization. 6. New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure. 7. Estimated GFR < 30 mL/min/1.73m2 using the 4 variable modification of diet in renal disease (MDRD) equation, per local laboratory. 8. Liver cirrhosis. 9. Use of Class Ia, Ic, and Class III antiarrhythmics, except for amiodarone. 10. Current treatment with potent inhibitors of CYP3A. 11. Current treatment with CYP3A4 inducers or P-gp inducers. 12. Subjects taking simvastatin. 13. Previous treatment with ranolazine within 30 days prior to Screening, or known hypersensitivity or intolerance to ranolazine. 14. Women who are pregnant or breast feeding. 15. Comorbid conditions limiting life expectancy to < 12 months. |
| 1. Qualsiasi rivascolarizzazione programmata futura (incluse le procedure a stadi) o possibile rivascolarizzazione programmata (ovvero, test dello stress programmato per valutare la necessità di rivascolarizzazione aggiuntiva). I soggetti potranno essere arruolati dopo l’ultima PCI della serie a stadi oppure una volta che sia stata presa la decisione di non eseguire un PCI di follow-up, a condizione che la randomizzazione sia effettuata nei 14 giorni successivi all’ultimo PCI. 2. Stenosi dell’arteria coronaria principale sinistra non rivascolarizzata ≥ 50%. 3.Complicazione grave durante il PCI oppure dopo il PCI indice (nel caso di PCI a stadi,l’ultimo della serie), inclusi: I.emorragia grave (classificazione delle emorragie TIMI [Appendice 5] o qualsiasi emorragia che richieda una trasfusione di sangue di ≥ 2 unità di globuli rossi); II.perforazione coronarica che richiede un trattamento; III.complicazione procedurale che richieda l’intervento chirurgico (inclusi CABG o intervento sull’albero vascolare periferico). 4. Ictus nei 90 giorni precedenti il PCI, o qualsiasi storia di ictus con una disabilità neurologica maggiore e permanente (ad es. afasia o importante disfunzione motoria). 5. Shock cardiogeno nei 90 giorni precedenti la randomizzazione. 6. Insufficienza cardiaca di Classe III o IV in base alla classificazione della New York Heart Association (NYHA). 7. GFR stimato < 30 ml/min/1,73 m2 usando l’equazione a 4 variabili MDRD (Modifica della dieta nelle malattie renali). 8. Cirrosi epatica. 9. Uso di sistemi antiaritmici di Classe Ia, Ic e Classe III , eccetto per amiodarone. 10. Trattamento corrente con potenti inibitori del CYP3A. 11. Trattamento corrente con induttori del CYP3A4 o induttori di P-gp. 12. Soggetti cui viene somministrata simvastatina. 13. Precedente trattamento con ranolazina nei 30 giorni precedenti lo screening, oppure ipersensibilità o intolleranza note alla ranolazina. 14. Donne in gravidanza o allattamento. 15. Condizioni di comorbilità che limitano le previsioni di sopravvivenza a < 12 mesi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the incidence of MACE, defined as the composite of: CV death, or MI, or hospitalization for ischemia or angina. |
| L'end point di efficacia primario è l'incidenza di MACE, definita come composito di: morte CV o infarto miocardico, o ricovero per ischemia o angina. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoints will be adjudicated throughout the study by the Clinical Events Committee. |
| Il tempo di rilevazione dell' end point sarà valutato in corso di studio dal Comitato Eventi Clinici. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary endpoints will include: -Hospitalization for ischemia or angina; -Repeat revascularization for ischemia or angina; -Sudden cardiac death; -CV death; -MI |
| Gli endpoints secondari sono: -ricovero per ischemia o angina; -ripetizione della rivascolarizzazione per ischemia o angina; - morte cardiaca improvvisa; - morte CV; -IM. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary points will be adjudicated throughout the study by the Clinical Events Committee. |
| Il tempo di rilevazione dell' end point sarà valutato in corso di studio dal Comitato Eventi Clinici. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 26 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 26 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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