| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pediatric patients (10-17 years of age, inclusive) with type 2 diabetes
mellitus (T2DM) with inadequate glycemic control on metformin monotherapy. |
Pazienti pediatrici (età compresa fra i 10 e i 17 anni, inclusi) con diabete
mellito di tipo 2 (T2DM) e un inadeguato controllo glicemico in monoterapia con
metformina. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pediatric patients (10-17 years of age, inclusive) with type 2 diabetes
mellitus (T2DM) with inadequate glycemic control on metformin monotherapy. |
Pazienti pediatrici (età compresa fra i 10 e i 17 anni, inclusi) con diabete
mellito di tipo 2 (T2DM) e un inadeguato controllo glicemico in monoterapia con
metformina. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049746 |
| E.1.2 | Term | Insulin-requiring type II diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
In pediatric patients (ages 10-17 years) with T2DM with inadequate glycemic control on
metformin monotherapy:
1. Objective: After 20 weeks, to assess the effect of the addition of sitagliptin compared
with the addition of placebo on A1C.
Hypothesis: The addition of sitagliptin reduces A1C more than the addition of
placebo after 20 weeks of treatment.
2. Objective: To assess the safety and tolerability of the addition of sitagliptin. |
In pazienti pediatrici (10-17 anni di età) con T2DM e inadeguato controllo glicemico in
monoterapia con metformina:
1. Obiettivo: Dopo 20 settimane per valutare l’effetto sulla A1C dell’aggiunta di sitagliptin
rispetto all’aggiunta di placebo.
Ipotesi: L’aggiunta di sitagliptin riduce la A1C più dell’aggiunta del placebo dopo 20
settimane di trattamento.
2. Obiettivo: Valutare la sicurezza e la tollerabilità dell’aggiunta di sitagliptin. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
In pediatric patients (ages 10-17 years) with T2DM with inadequate glycemic control on
metformin monotherapy, after 20 weeks:
1. Objective: To assess the effect of the addition of sitagliptin compared with the
addition of placebo on fasting plasma glucose (FPG).
2. Objective: To assess the effect of the addition of sitagliptin compared with the
addition of placebo on the proportion of patients requiring glycemic rescue therapy. |
In pazienti pediatrici (10-17 anni di età) con T2DM e inadeguato controllo glicemico in
monoterapia con metformina dopo 20 settimane:
1. Obiettivo: Valutare l’effetto dell’aggiunta di sitagliptin rispetto all’aggiunta di placebo
sulla glicemia a digiuno (fasting plasma glucose) (FPG).
2. Obiettivo: Valutare l’effetto dell’aggiunta di sitagliptin rispetto all’aggiunta di placebo
sulla percentuale di pazienti che richiedono la terapia di salvataggio glicemico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Title (Titolo, in inglese): Future Biomedical Research
Objectives (Obiettivi, in inglese): The DNA, serum, and plasma specimens collected in the current trial will be used to study various causes for how subjects may respond to a drug. The DNA, serum, and plasma specimens will be stored to provide a resource for future studies conducted by Merck focused on the study of biomarkers responsible for how a drug enters and is removed by the body, how a drug works, other pathways a drug may interact with, or other aspects of disease.
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Titolo: Ricerca Biomedica Futura
Obiettivi: I campioni di DNA, siero e plasma raccolti nello studio in corso saranno utilizzati per studiare le varie cause di come i soggetti possono rispondere al farmaco. I campioni di DNA, siero e plasma saranno conservati per fornire una risorsa per futuri studi condotti da Merck, la quale è interessata allo studio dei biomarcatori responsabili di come un farmaco entra e si elimina dal corpo, di come un farmaco funziona, percorsi con cui un farmaco può interagire, o altri aspetti della malattia.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all of the following criteria to participate in the study.
At Visit 1
1. Patient has T2DM as indicated by yes" answers to all of the following:
a) Patient has diabetes diagnosed by American Diabetes Association (ADA) criteria
(laboratory determinations of fasting plasma glucose ≥126 mg/dL [6.99 mmol/L],
or random plasma glucose ≥200 mg/dL [11.11 mmol/L], or two-hour oral glucose
tolerance test (OGTT) plasma glucose ≥200 mg/dL [11.11 mmol/L], and
confirmed per ADA guidelines) documented in medical record.
b) Patient is assessed as having a clinical profile consistent with T2DM (e.g., based
upon body weight, family history, presentation).
c) Patient has BMI SD Score ≥1.04 (≥85th percentile) at screening (or patient has a
history of being overweight or obese at time of diagnosis of T2DM). See
Appendix 6.7.
d) Patient has
i) diabetes for ≥2 years
or
ii) diabetes for <2 years and a fasting C-peptide value >0.6 ng/mL at Screening
Visit/Visit 1.
2. Patient has not received treatment with insulin for at least 6 months prior to the
Screening Visit/Visit 1.
3. Patient has an A1C ≥7.0% and ≤10.0% on metformin, ≥1500 mg/day, for ≥12 weeks.
4. Patient is 10 and 17 years of age on day of signing informed consent with
randomization to occur prior to the patient’s 18th birthday.
5. Patient is either a male, or patient is a female who is unlikely to conceive as indicated
by at least one es response to the following which will remain consistent for the
projected duration of the study and for 14 days after the last dose of study medication:
a) Patient is a non-sterilized female who is currently not sexually active and agrees
to follow statement "c" if heterosexual activity is initiated
or
b) Patient agrees to abstain from heterosexual activity
or
c) Patient agrees to use an adequate method of contraception.
6. Parent/guardian understands the study procedures, alternative treatments available
and risks involved with the study, and voluntarily agrees to the patient’s participation
by giving informed written consent, and the patient has an age-appropriate
understanding of the same to give informed written assent. In addition, the parent/
guardian may also consent to have the child participate in Future Biomedical
Research (FBR) by signing a separate consent.
7. Patient and a family member or adult closely involved in the patient’s daily activities
(in the opinion of the investigator) will participate in the patient’s treatment and study
protocol (i.e., available for telephone calls, study visits and administration of study
medication as needed).
At Visit 3/Day 1/Randomization
8. Patient has ≥80% compliance with placebo treatment during the single-blind run-in as
measured by site-performed pill count. |
I pazienti devono soddisfare tutti i criteri seguenti per partecipare allo studio:
Alla Visita 1
1. Il paziente ha il T2DM come indicato dalle risposte “si” a tutte le seguenti:
a) Il paziente ha il diabete in base ai criteri della American Diabetes Association (ADA)
(determinazioni di laboratorio della glicemia a digiuno > 126 mg/dL [6.99 mmol/L], o
glicemia random > 200 mg/dL [11.11 mmol/L] o una glicemia dal test di tolleranza al
glucosio orale a 2ore (OGTT) > 200 mg/dL [11.11 mmol/L], e confermato in base alle
linee guida ADA) documentato nella cartella clinica.
b) Il profilo clinico del paziente è stato valutato coerente con il T2DM (es. in base al peso
corporeo, la storia familiare, l’apparenza).
c) Il paziente ha un punteggio BMI SD > 1.04 (> 85° percentile) allo screening (o il
paziente era sovrappeso o obeso al momento della diagnosi di T2DM). Vedere
Appendice 6.7.
d) Il paziente ha
i) diabete da > 2anni
oppure
ii.) diabete da < 2 anni e valori di peptide C a digiuno > 0.6 ng/mL alla Visita di
Screening/Visita 1
2. Il paziente non è stato trattato con insulina per almeno 6 mesi prima della Visita di
Screening /Visita 1.
3. Il paziente ha una A1C > 7.0% e < 10.0% con metformina > 1500mg/die per > 12
settimane.
4. Il paziente ha un’età fra i 10 e i17 anni il giorno della firma del consenso informato e la
randomizzazione deve avvenire prima del compimento del 18° anno.
5. Il paziente è maschio, o una femmina che è improbabile possa concepire un figlio, come
indicato da almeno una risposta “si” alle seguenti e che resterà in tale condizione per tutta
la durata programmata dello studio e per 14 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio:
a) La paziente non è stata sterilizzata, al momento non è sessualmente attiva e conviene
con la dichiarazione “c” successiva nel caso sia iniziata un’attività eterosessuale
oppure
b) La paziente è d’accordo ad astenersi da attività eterosessuali
c) La paziente è d’accordo ad usare un metodo adeguato di contraccezione.
6. I Genitori/tutore sono a conoscenza delle procedure dello studio, dei trattamenti
alternativi disponibili e dei rischi coinvolti con lo studio e convengono volontariamente
alla partecipazione del paziente allo studio, firmando il consenso informato e il paziente
ha una comprensione appropriata per l’età di tutto ciò e dà assenso per iscritto. Inoltre, i
genitori/tutore possono anche acconsentire che il bambino partecipi a studi di Ricerca
Biochimici Futuri (FBR), firmando un consenso separato
7. Il paziente e un membro della famiglia o un adulto strettamente coinvolto nelle attività
giornaliere del paziente (in base al giudizio del ricercatore) parteciperanno al trattamento
del paziente e al protocollo dello studio (ossia: disponibilità a ricevere telefonate, visite
mediche pertinenti allo studio e somministrazione del farmaco in studio, come
necessario).
Alla Visita 3/Giorno 1/Randomizzazione
8. Il paziente ha una compliance > 80% con il trattamento con placebo durante il periodo di
run-in, in singolo cieco, in base alla valutazione eseguita in clinica con il conteggio delle
pillole. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Individuals are excluded from participation in the study if they meet any of the following
criteria.
At Visit 1
Glucose Metabolism and Therapy Criteria
1. Patient has known type 1 diabetes mellitus or documented evidence of positive
diabetes auto-antibodies (if performed when patient was diagnosed with diabetes).
2. Patient has known monogenic diabetes, secondary diabetes, or a genetic syndrome or
disorder known to affect glucose tolerance other than diabetes.
3. Patient has symptomatic hyperglycemia and/or moderate to large ketonuria requiring
immediate initiation of another antihyperglycemic agent.
Specific Treatments
4. Patient has previously taken a DPP-4 inhibitor (such as sitagliptin, vildagliptin,
alogliptin, or saxagliptin) or GLP-1 receptor agonist (such as exenatide or liraglutide).
5. Patient has initiated chronic treatment with a medication known to cause:
a. weight gain within 30 days of Visit 1
or
b. weight loss (such as orlistat) or increase blood glucose within 8 weeks of Visit 1.
6. Patient is currently participating in or has participated in another study with an
investigational compound or device within the prior 12 weeks of signing the informed
consent (including patients who have participated in single-dose studies with these
agents) and does not agree to refrain from participating in any other study while
participating in this study.
7. Patient is on or likely to require treatment with ≥14 consecutive days or repeated
courses of pharmacologic doses of corticosteroids.
8. Patient has undergone a surgical procedure within the prior 4 weeks or has major
surgery planned during the study.
9. Patient has a history of congenital heart disease or cardiovascular disease other than
hypertension.
10. Patient has a Visit 1 systolic or diastolic blood pressure of ≥95th percentile for age,
height percentile and gender (see Appendix 6.2 and 6.3) and is not considered likely
to have values <95th percentile for age, height percentile and gender by Visit 3/Day 1
with appropriate antihypertensive therapy.
11. Patient has a medical history of active liver disease (other than non-alcoholic hepatic
steatosis), including chronic active hepatitis B or C, primary biliary cirrhosis, or
symptomatic gallbladder disease.
12. Patient has active nephropathy (i.e., nephrotic syndrome or glomerulonephritis).
13. Patient has chronic myopathy, mitochondrial disorder or a progressive neurological or
neuromuscular disorder (e.g., polymyositis, or multiple sclerosis).
14. Patient has human immunodeficiency virus (HIV) as assessed by medical history.
15. Patient has a clinically significant hematological disorder (such as aplastic anemia,
thrombocytopenia, myeloproliferative or myelodysplastic syndrome).
16. Patient is under treatment for hyperthyroidism.
17. Patient exhibits abnormal growth patterns or is being treated with growth hormone.
18. Patient has a history of malignancy or clinically important hematologic disorder.
19. Patient has a history of idiopathic acute pancreatitis or chronic pancreatitis. |
I soggetti sono esclusi dalla partecipazione allo studio se soddisfano uno qualsiasi dei
seguenti criteri.
Alla Visita 1
Metabolismo del Glucosio e Criteri Terapeutici
1. Il paziente ha una storia di diabete mellito di tipo 1, o evidenze documentate di
uno screening anticorpale positivo per il diabete ( se effettuato quando il paziente
ha ricevuto la diagnosi di diabete).
2. Il paziente ha una forma accertata di diabete monogenico, diabete secondario o una
sindrome o disordini genetici noti per la loro influenza sulla tolleranza glucidica
diversi dal diabete.
3. Il paziente ha una iperglicemia sintomatica e/o una chetonuria da moderata a elevata
che richiede un inizio immediato di un altro agente anti-iperglicemico.
Trattamenti specifici
4. Il paziente ha assunto in precedenza un inibitore DPP4 (quale il sitagliptin,
vildagliptin, alogliptin, o saxagliptin) o un agonista del recettore GLP-1 (es.
exenatide o liraglutide).
5. Il paziente ha iniziato un trattamento cronico con un farmaco che causa:
a. aumento ponderale entro 30 giorni dalla Visita 1
oppure
b. diminuzione ponderale (es. orlistat) o un aumento di glicemia entro 8 settimane
dalla Visita 1
6. Il paziente attualmente sta partecipando o ha partecipato ad un altro studio con un farmaco
o con un dispositivo sperimentale entro le 12 settimane precedenti alla firma del consenso
informato (incluso i pazienti che hanno partecipato a studi con singola dose di questi
farmaci) e non sono d’accordo ad astenersi dal partecipare ad altri studi durante la
partecipazione a questo studio.
7. Il paziente è in terapia o molto probabilmente avrà bisogno di un trattamento di >
14 giorni consecutivi o periodi ripetuti di trattamento con dosi farmacologiche di
corticosteroidi.
8. Il paziente è stato sottoposto ad una procedura chirurgica nelle 4 settimane precedenti o ha
un importante intervento chirurgico programmato durante lo studio.
9. Il paziente ha una storia di malattia cardiaca congenita o malattia cardiovascolare
diversa dall’ipertensione.
10. Il paziente ha una pressione arteriosa sistolica o diastolica > 95% percentile per età,
altezza e sesso (Vedi Appendice 6.2 e 6.3) alla Visita 1 e non si ritiene che avrà valori <
95% percentile per età, altezza e sesso entro la Visita 3/Giorno 1 con una terapia
anti-ipertensiva appropriata.
11. Il paziente ha un’anamnesi di malattia epatica attiva (diversa dalla steatosi epatica non
alcolica), incluso l’epatite B o C cronica attiva, la cirrosi biliare primaria o una colecistite
sintomatica.
12. Il paziente ha una nefropatia attiva (ossia: sindrome nefrosica o glomerulonefrite).
13. Il paziente è affetto da miopatia cronica, disordine mitocondriale o un disordine
neurologico o neuromuscolare progressivo (es. polimiosite o sclerosi multipla).
14. Il paziente è affetto dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV) come valutato
dall’anamnesi.
15. Il paziente è affetto da un disordine ematologico clinicamente importante (quale l’anemia
aplastica, trombocitopenia, sindrome mieloproliferativa o mielodisplastica).
16. Il paziente è in trattamento per ipertiroidismo.
17. Il paziente presenta un profilo di crescita anormale o è stato trattato con l’ormone della
crescita.
18. Il paziente ha un’anamnesi di tumore maligno o di disordine ematologico clinicamente
importante.
19. Il paziente ha un’anamnesi di pancreatite acuta idiopatica o di pancreatite cronica. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy hypothesis will be evaluated by comparing the addition of
sitagliptin vs. placebo on change from baseline in A1C at Week 20 using an analysis of
covariance (ANCOVA) model. The ANCOVA model will include terms for treatment
and stratum, and covariates for baseline BMI SD score and baseline A1C. |
L’ipotesi primaria di efficacia sarà valutata confrontando l’effetto dell’aggiunta di sitagliptin
vs. placebo sulle variazioni dell’A1C rispetto al basale alla Settimana 20, usando un modello
di analisi di covarianza (ANCOVA). Il modello ANCOVA includerà i termini per il
trattamento e lo strato, e le covariate per il punteggio BMI SD al basale e l’A1C al basale. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| fasting plasma glucose |
| glucosio plasmatico a digiuno |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Dominican Republic |
| Ecuador |
| Guatemala |
| India |
| Israel |
| Malaysia |
| Mexico |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Singapore |
| Thailand |
| Turkey |
| United Arab Emirates |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 68 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 68 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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