| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1) Phase Ib: To estimate the MTD or RP2D of INC280 in combination with gefitinib in NSCLC patients who have c-MET gene amplification
2) Phase II: To estimate overall clinical activity of INC280 in combination with gefitinib in NSCLC patients with c-MET gene amplification |
1) Fase Ib: Estimar la MTD o RP2D de INC280 en combinación con gefitinib en pacientes con NSCLC que tengan amplificación del gen c-MET
2) Fase II: Estimar la actividad clínica global de INC280 en combinación con gefitinib en pacientes con NSCLC con amplificación del gen c-MET |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To determine safety and tolerability of INC280 in combination with gefitinib
2) To estimate time dependent clinical activity of INC280 in combination with gefitinib
3) To assess the pharmacodynamic effect of INC280 in combination with gefitinib
4) To characterize the PK profile of INC280 and gefitinib in NSCLC patient population and to assess potential drug interaction between INC280 and gefitinib |
1) Determinar la seguridad y tolerabilidad de INC280 en combinación con gefitinib
2) Estimar la actividad clínica dependiente del tiempo de INC280 en combinación con gefitinib
3) Evaluar el efecto farmacodinámico de INC280 en combinación con gefitinib
4) Caracterizar el perfil de PK de INC280 y gefitinib en la población de pacientes con NSCLC y evaluar la posible interacción farmacológica entre INC280 y gefitinib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Documented EGFR mutation
- Documented c-MET amplification
- Prior clinical benefit on EGFR inhibitors and then subsequent progression
- ? 18 years of age
- Life expectancy ?3 months
- ECOG performance status ? 2
Other protocol inclusion criteria may apply |
Los pacientes elegibles para la inclusión en este estudio tienen que cumplir todos los criterios siguientes:
1.Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.
2.? 18 años de edad.
3.Cumplir la definición de los criterios de resistencia adquirida como sigue:
a.Tratamiento previo con un agente único gefitinib o erlotinib
b.Uno o ambos de los siguientes:
i.Un tumor que lleva una mutación de EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad del fármaco (es decir, deleción del exón 19, L858R)
ii.Beneficio clínico objetivo del tratamiento con gefitinib o erlotinib definido por:
?Respuesta parcial o completa documentada (RECIST o OMS), o
?Beneficio clínico (enfermedad estable según definición de RECIST o OMS) significante y duradero (? 6 meses) tras el inicio de gefitinib o erlotinib
c.Progresión de la enfermedad (RECIST o OMS) mientras esté en tratamiento continuado con gefitinib o erlotinib.
4.Cumplir cualquiera de los criterios siguientes de desregulación de c-MET en una muestra de tumor obtenida post progresión con gefitinib o erlotinib
a.Número de copias del gen c-MET ? 5, que corresponde a una tasa de c-MET/centrómero ? 2,0
b.Diagnostico de MET positivo, que fue definido como ? 50% de las células tumorales con intensidad de tinción de moderada a fuerte
5.Debe haber interrumpido cualquier terapia previa anticáncer y terapia en investigación (excluyendo gefitinib o erlotinib) durante al menos 28 días antes de la administración del tratamiento del estudio, y debe haberse recuperado a ? Grado 1 de los efectos adversos de dicho tratamiento antes de empezar el tratamiento del estudio. El paciente no debe haber recibido más de 2 líneas de quimioterapia y una línea de tratamiento con gefitinib o erlotinib.
6.Debe haber interrumpido cualquier tratamiento anticáncer previo con anticuerpos durante al menos 60 días antes de la administración del tratamiento del estudio, y debe haberse recuperado a ? Grado 1 de los efectos adversos de dicho tratamiento antes de empezar el tratamiento del estudio.
7.Esperanza de vida ? 3 meses.
8.Estado de actividad ECOG ? 2.
9.Estado de la analítica basal necesario:
?Hemoglobina > 9 g/dL (Unidades SI: 90 g/L) sin apoyo de transfusiones o factores de crecimiento
?Recuento de plaquetas ? 75 x 109/L
?Recuento de neutrófilos absoluto (ANC) ? 1,2 x 109/L sin apoyo del factor de crecimiento
?Bilirrubina total ? 2 x límite superior de normalidad (LSN)
?AST/SGOT y/o ALT/SGPT ? 2,5 x límite superior de normalidad (LSN); ? 5 x LSN para pacientes con metástasis hepáticas
?Creatinina en suero ? 2 x LSN
?Amilasa en suero asintomática ? grado 2
?Debe confirmarse que los pacientes con amilasa en suero de grado 1 o grado 2 al inicio del estudio no tengan signos y/o síntomas que sugieran pancreatitis o lesión pancreática (p.e. amilasa P elevada, hallazgos de imágenes anormales de páncreas, etc.)
?Lipasa en suero ? LSN
?Nivel de triglicéridos en suero en ayunas ? 500 mg/dL
10.Quiere y es capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y los análisis de laboratorio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Unable to swallow tablets once or twice daily
- Previous treatment with a c-MET inhibitor
- Any unresolved toxicity from previous anticancer therapy greater than Grade 1
- history of cystic fibrosis
- history of acute or chronic pancreatitis
- Unable to undergo an MRI or CT scans
- Known history of HIV
- Undergone a bone marrow or solid organ transplant
- Clinically significant wound or lung tumor lesions with increased likelihood of bleeding
- Pregnant or nursing
Other protocol exclusion criteria may apply |
Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir ninguno de los criterios siguientes:
1.Incapaz o que no quiere tragar comprimidos una o dos veces al día.
2.Tratamiento previo con un inhibidor de c-MET o terapia dirigida a HGF.
3.Metástasis sintomáticas de SNC que son neurológicamente inestables o precisan el aumento de dosis de esteroides para controlar su enfermedad del SNC.
Nota: Los pacientes con metástasis de SNC controladas pueden participar en este ensayo. El paciente debe haber completado la radioterapia o cirugía para las metástasis del SNC > 2 semanas antes de entrar en el estudio. Los pacientes deben estar neurológicamente estables, que no tengan nuevos déficits neurológicos en la exploración clínica, y sin nuevos hallazgos en las imágenes del SNC. Si los pacientes precisan esteroides para controlar las metástasis del SNC, deben haber estado en una dosis estable de esteroides durante las dos semanas previas a la entrada en el estudio.
4.Radioterapia durante ? 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio o radioterapia de campo limitado durante ? 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio. Cualquier efecto secundario persistente de la radioterapia previa debe estar resuelta a ? Grado 1 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
5.Cualquier toxicidad no resuelta de terapia anticáncer previa mayor de Grado 1.
6.Actualmente recibiendo alguna medicación prohibida incluyendo suplementos de vitaminas, y suplementos a base de hierbas. Referir al Apéndice 2 para una lista de medicaciones excluidas.
7.Antecedentes de fibrosis quística.
8.Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica, cirugía del páncreas, o cualquier factor de riesgo que pueda aumentar el riesgo de pancreatitis.
9.Incapaz de realizar procedimientos de RM o TC.
10.Antecedentes conocidos de seropositividad a VIH. La determinación de VIH no es necesaria como parte de este estudio.
11.Haber seguido un transplante de médula ósea o de un órgano sólido.
12.Cirugía mayor en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, excluyendo la colocación del acceso vascular.
13.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, donde embarazo se define como el estado de una mujer tras la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmada por una prueba analítica de hCG positiva (> 5 mUI/mL)
14.Mujeres en edad fértil, definidas como toda mujer fisiológicamente capaz de quedarse embarazada, a menos que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosificación y durante 3 días más después de suspender el fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:
?Abstinencia total o
?Esterilización masculina o femenina o
?Combinación de dos cualesquiera de los siguientes (a+b o a+c o b+c):
a.Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados
b.Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU)
c.Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o tapón oclusivo (diafragma o tapón cervical/vaginal) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal
15.Las mujeres se consideran en post-menopausia y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p.e. edad adecuada, historia de síntomas vasomotores) o han tenido cirugía con ooforectomía bilateral (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes. En caso de ooforectomía sola, únicamente cuando el estado reproductor de la mujer ha sido confirmado mediante seguimiento de la determinación del nivel hormonal se considera que no está en edad fértil
16.Los hombres sexualmente activos deben utilizar un preservativo durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco del estudio y durante 3 días más después de suspender el fármaco del estudio y no deben engendrar un hijo en este periodo. Es necesario utilizar un preservativo también para los hombres vasectomizados para evitar la liberación del fármaco a través del líquido seminal.
17.Cualquier otra alteración que podría, a criterio del Investigador, contraindicar la participación del paciente en el ensayo clínico por problemas de seguridad o cumplimiento con los procedimientos del ensayo clínico, como infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapaz de tragar la medicación, problemas sociales /psicológicos, etc. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Phase Ib : Frequency and characteristics of dose limitting toxicities (DLTs)
2) Phase II : Overall Response Rate of tumors per RECIST 1.1 |
1) Frecuencia y características de DLTs para la combinación de INC280 y gefitinib
2) Tasa de Respuesta Global de los tumores según RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) From date of treatment until DLT, up to 52 weeks
2) From date of treatment until disease progression, up to 100 weeks |
1) Desde la fecha del tratamiento hasta DLT, hasta 52 semanas
2) Desde la fecha del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, hasta 100 semanas. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall Survival (OS)
2) Frequency, duration and severity of adverse events (AEs)
3) Inhibition of c-MET signaling by pre- and post-treatment immunohistochemistry of p-MET
4) Plasma concentration of INC280
5) Progression Free Survival (PFS)
6) Plasma concentration of gefitinib
7) PK parameter AUC
8) PK parameter Cmax
9) PK parameter Tmax
10) PK parameter accumulation ratio
11) PK parameter half-life
12) number of SAEs, and severity of SAEs
13) number of AEs |
1) Supervivencia global (OS)
2) Frecuencia, duración y severidad de los eventos adversos (AEs)
3) Inhibición de la señalización de c-MET mediante inmunohistoquímica pre y post tratamiento de p-c-MET
4) Concentración plasmática de INC280
5) Superviviencia libre de progresión
6) Concentración plasmática de gefitinib
7) Parámetros de PK incluyendo pero sin limitarse a AUC
8) Parámetros de PK incluyendo pero sin limitarse a Cmax
9) Parámetros de PK incluyendo pero sin limitarse a Tmax
10) Parámetros de PK incluyendo pero sin limitarse a radio acumulado
11) Parámetros de PK incluyendo pero sin limitarse a vida media
12) Número de Reacciones adversas graves (SAEs) y Reacciones adversas graves y severas (SAEs)
13 Número de reacciones adversas (AEs) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) From date of treatment until death, up to 5 years
2) 30 days post study treatment
3) Day 15 of cycle 1
4) Day 1 of cycle 4
5) From date of treatment to the date of disease progression, up to 5 years
6, 7, 8, 9, 10, 11) Day 1 and 15 cycle 2, Day 1 of cycle 3 and 4
12 and 13) 30 days post study treatment |
1) Desde la fecha del tratamiento hasta la muerte, hasta 5 años
2) 30 días después del tratamiento del estudio
3) Día 15 del ciclo 1
4) Día 1 del ciclo 4
5) Desde la fecha de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, hasta 5 años
6,7,8.9,10,11) Días 1 y 15 del ciclo 2, Día 1 de los ciclos 3 y 4
12, 13) 30 días después del tratamiento del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose escalation in combination with gefitinib |
| Escalado de dosis en combinación con gefitinib |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| China |
| Hong Kong |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| upon completion of the follow-up period for all patients treated with study treatment |
| Al finalizar el período de seguimiento de todos los pacientes tratados con el tratamiento del estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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