| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with documented advanced HER2 positive gastric cancer progressing after clinical benefit to 1st line treatment with trastuzumab containing treatment. Clinical benefit is defined as overall response or stable disease of at least 12 weeks, from start of the 1st line therapy with trastuzumab as per RECIST. |
| Pazienti con carcinoma gastrico HER2 positivo (documentato) in stadio avanzato in progressione dopo aver ricevuto beneficio clinico dal trattamento di prima linea contenente trastuzumab. Si definisce beneficio clinico la risposta globale o la malattia stabile della durata di almeno 12 settimane dall’inizio della terapia di prima linea con trastuzumab, in base ai criteri RECIST. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with advanced HER2 positive gastric cancer who have progressed after benefiting from a Trastuzumab containg treatement |
| Pazienti con carcinoma gastrico HER2 positivo in stadio avanzato in progressione dopo aver ricevuto beneficio clinico dal trattamento a base di trastuzumab |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063916 |
| E.1.2 | Term | Metastatic gastric cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the preliminary efficacy of AUY922 in combination with trastuzumab standard therapy, using Objective Response Rate (ORR), as per investigator, in advanced HER2+ gastric cancer patients progressing on 1st line trastuzumab containing treatment |
| Valutare l'efficacia preliminare di AUY922 in combinazione alla terapia standard con trastuzumab mediante la determinazione del tasso di risposta globale (ORR), in base al giudizio dello sperimentatore, in pazienti con carcinoma gastrico HER2+ in stadio avanzato che hanno presentato progressione durante il trattamento di prima linea comprendente trastuzumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - To estimate Progression Free Survival (PFS) - To estimate Overall Survival (OS) - To estimate Disease Control Rate (DCR) - To evaluate the safety and tolerability of AUY922 when administered in combination with trastuzumab standard therapy - To characterize the pharmacokinetic profile of AUY922 when given in combination with trastuzumab standard therapy |
| •Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS). •Valutare la sopravvivenza globale (OS). •Valutare il tasso di controllo della malattia (DCR). •Valutare la sicurezza e la tollerabilità di AUY922 somministrato in associazione a terapia standard con trastuzumab. •Caratterizzare il profilo farmacocinetico di AUY922 somministrato in associazione a terapia standard con trastuzumab. •Valutare l'effetto farmacodinamico di AUY922 somministrato in associazione a terapia standard con trastuzumab sulle proteine 'client' di HSP90 (HER2) nel tessuto tumorale (quando disponibili le biopsie) e nel sangue. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Written informed consent obtained prior to any screening procedures 2. Patients with documented cytological or histological confirmed gastric adenocarcinoma or gastro-esophageal junction adenocarcinoma and proven HER2 positive. 3. Patients with progressive disease (radiological confirmation required according to RECIST) after first line of trastuzumab in combination with chemotherapy for advanced gastric cancer. 4. Age ≥ 18 years or age of consent in country of residence and able to sign Informed Consent 5. ECOG performance status of 0-1 at study entry 6. HER2-overexpressing positive gastric tumor by IHC3+or IHC2+ with positive in situ hybridization 7. Measurable disease according to RECIST (Irradiated lesions can not be considered measurable unless they have clearly progressed since radiotherapy). 8. Negative serum pregnancy test. The serum pregnancy test must be obtained prior to any drug administration (≤ 72 hours prior to dosing) in all pre-menopausal women and for women < 2 years after the onset of menopause. 9. Patients must have the following laboratory values: Hematologic • Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥1.5x109/L, • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL, • Platelets (plt) ≥100x109/L Biochemistry: • Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN • Serum albumin > 2.5 g/dl • Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or 24-hour clearance ≥ 50 ml/min. • AST/SGOT and ALT/SGPT ≤ 2.5 x Upper Limit of Normal (ULN) or ≤ 5.0 x ULN if liver metastases are present |
| 1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. 2. Pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea confermato citologicamente o istologicamente (documentato) e comprovata positività HER2. 3. Pazienti con progressione di malattia (è necessaria la conferma radiologica secondo RECIST) dopo la prima linea di terapia con trastuzumab in associazione a chemioterapia per carcinoma gastrico in stadio avanzato. 4. Età >= 18 anni e in grado di dare il proprio consenso informato. 5. ECOG performance status di 0-1 all'ingresso nello studio. 6. Carcinoma gastrico con sovraespressione HER2+, mediante IHC3+ o IHC2+ con ibridizzazione in situ positiva. 7. Malattia misurabile, definita in base ai criteri RECIST (le lesioni irradiate non sono considerate misurabili, a meno che non abbiano presentato chiaramente una progressione dopo radioterapia). 8. Test di gravidanza sul siero negativo. Il test deve essere eseguito prima di ogni somministrazione del farmaco (<= 72 ore prima della somministrazione del farmaco) in tutte le pazienti in pre-menopausa o nelle donne in menopausa da meno di 2 anni. 9. Presenza dei seguenti valori di laboratorio: Ematologici: • Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 109/L • Emoglobina >= 9 g/dL • Piastrine >= 100 x 109/L Biochimici: • Bilirubinemia <= 1,5 x ULN • Albumina sierica > 2,5 g/dl • Creatininemia <= 1,5 x ULN o clearance delle 24 ore >= 50 ml/min • AST/SGOT e ALT/SGPT <= 2,5 x ULN oppure <= 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Evidence of spinal cord compression or current evidence of CNS metastases. CT/MRI of the brain is mandatory (within 3 weeks before study start) in case of clinical suspicion or evidence of brain metastases 2.Patients who are < 4 weeks since last chemotherapy or treatment with another systemic anti-cancer agent. Patients must have recovered (CTC ≤ 1) from acute toxicities of any previous therapy (with the exception of alopecia). 3. Patients may have received prior radiotherapy for management of local disease providing that disease progression has been documented, all toxicities have resolved (CTC ≤ 1) (with the exception of alopecia), and the last fraction of radiotherapy was completed at east 4 weeks prior to the study. 4.Prior treatment with an agent that acts via HER2/c-erbB2 targeting other than 1st line trastuzumab, include (but are not limited to) lapatinib and pertuzumab. 5.Treatment with therapeutic doses of coumarin-type anticoagulants. (Maximum daily dose of 2 mg, for line patency permitted) 6. Patients with malignant ascites that require invasive treatment 7.Patients with acute or chronic renal disease; and active and chronic liver disease requiring intervention. Other concurrent severe and/or uncontrolled medical conditions that could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol. 8.Major surgery ≤ 2 weeks prior to enrollment or who have not recovered from such therapy 9.Impaired cardiac function, including any one of the following: a. History (or family history) of long QT syndrome b. Mean QTc ≥ 450 msec on baseline ECG c. History of clinically manifested ischemic heart disease ≤ 6 months prior to study start d. History of heart failure or left ventricular (LV) dysfunction (LVEF ≤ 50%) by MUGA or ECHO e. Clinically significant ECG abnormalities f.History or presence of atrial fibrillation, atrial flutter or ventricular arrhythmias including ventricular tachycardia or Torsades de Pointes g. Other clinically significant heart disease (e.g. congestive heart failure, uncontrolled hypertension, history of labile hypertension, or history of poor compliance with an antihypertensive regimen) h. Clinically significant resting bradycardia (< 50 beats per minute) i. Patients who are currently receiving treatment with any medication which has a relative risk of prolonging the QTcF interval or inducing Torsades de Pointes and cannot be discontinued or switched to an alternative drug prior to commencing start of treatment. j. Obligate use of a cardiac pacemaker 10.Concurrent malignancies or invasive cancers diagnosed within the past 5 years, except for adequately treated basal cell cancer of the skin or in situ cancer of the cervix 11.Patients receiving chronic or high dose corticosteroids therapy (Inhaled steroids and short courses of oral steroids for anti-emesis or as an appetite stimulant are allowed) 12. Patients unwilling or unable to comply with the protocol 13.Patients known to be HIV positive. Testing is not required in the absence of clinical signs and symptoms suggesting HIV infection. 14.Known hypersensitivity to any of the study drugs or their excipients. See protocol for the remaining crriteria (15-17) |
| 1.Pazienti con evidenza di compressione midollare o evidenza attuale di metastasi del sistema nervoso centrale. E' obbligatoria la TAC/RMN cerebrale (eseguita nelle 3 settimane precedenti l'inizio dello studio) in caso di sospetto clinico o evidenza clinica di metastasi cerebrali. 2.Pazienti sottoposti a chemioterapia o ad altro trattamento antitumorale sistemico nelle 4 settimane precedenti. I pazienti devono aver presentato risoluzione a grado CTC <= 1 delle tossicità acute di qualsiasi terapia precedente (ad eccezione dell’alopecia). 3.I pazienti possono essere stati sottoposti a radioterapia precedente per il trattamento di malattia locale a condizione che la progressione della malattia sia stata documentata, tutte le tossicità siano state risolte (CTC <= 1,ad eccezione dell'alopecia), e l’ultima frazione di radioterapia sia stata completata almeno 4 settimane prima dell’inizio dello studio. 4.Trattamento precedente con un farmaco che agisce sui recettori HER2/c-erbB2 diverso dal trattamento di prima linea con trastuzumab, inclusi (ma non limitato a) lapatinib e pertuzumab. 5.Trattamento con dosi terapeutiche di anticoagulanti cumarinici. (E' consentita una dose massima giornaliera di 2 mg per mantenere la pervietà venosa). 6.Pazienti con ascite maligna che necessitano di terapia invasiva. 7.Pazienti con nefropatie acute o croniche, epatopatie in fase attiva o epatopatie croniche che necessitano di un intervento terapeutico. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere l’aderenza al protocollo. 8.Intervento chirurgico maggiore <= 2 settimane prima della randomizzazione o pazienti che non hanno presentato guarigione dall’intervento. 9.Pazienti con compromissione della funzionalità cardiaca, comprensiva di uno qualsiasi dei seguenti elementi: a.Anamnesi positiva (o anamnesi familiare positiva) per sindrome del QT lungo. b.Media del QTc >= 450 msec all’ECG eseguito al basale. c.Anamnesi positiva per cardiopatia ischemica sintomatica nei <= 6 mesi precedenti l'inizio dello studio. d.Anamnesi positiva per scompenso cardiaco o insufficienza del ventricolo sinistro (LVEF <= 50%) valutata mediante MUGA o ecocardiografia. e.Alterazioni elettrocardiografiche clinicamente significative. f.Anamnesi positiva per o presenza di fibrillazione atriale, flutter atriale o aritmie ventricolari, comprese la tachicardia ventricolare e la torsione di punta. g.Altre cardiopatie clinicamente significative (ad es.: scompenso cardiaco congestizio, ipertensione arteriosa non controllata, storia di ipertensione labile o storia di scarsa compliance al trattamento antipertensivo). h.Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti al minuto). i.Pazienti che assumono terapie concomitanti che presentano un rischio relativo di determinare il prolungamento dell’intervallo QTcF o indurre la torsione di punta e che non possono essere sostituite con un farmaco alternativo o sospese prima di iniziare la somministrazione del trattamento in studio. j.Impiego di pacemaker cardiaco. 10.Pazienti con altre neoplasie o neoplasia invasiva diagnosticata nei 5 anni precedenti, ad eccezione di basalioma adeguatamente trattato o carcinoma in situ della cervice uterina. 11.Pazienti in trattamento cronico o con dosi elevate di corticosteroidi (è consentito l’uso di steroidi per via inalatoria e di cicli di breve durata di steroidi orali come antiemetici o per stimolare l’appetito). 12.Pazienti che non desiderano o non possono aderire alle procedure previste dal protocollo di studio. 13.Diagnosi nota di infezione HIV. Il test HIV non è obbligatorio in assenza di segni e sintomi clinici suggestivi di infezione da HIV. 14.Ipersensibilità nota ai trattamenti in studio o ai loro eccipienti. Vedere protocollo per i restanti criteri (15-17) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Response Rate (ORR) per RECIST |
| •Tasso di risposta globale (ORR) secondo i criteri RECIST |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every six weeks |
| ogni sei settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - Progression free survival (PFS) per RECIST - Overall Survival - Disease Contraol Rate (DCR) as per RECIST - Adverse drug reactions, changes in hematology and chemistry values, specifically those associated with hepatic and renal function; assessment of physical examinations, ocular examinations, neurological exams, and electrocardiograms - Exposure of AUY922 in plasma |
| •Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST. •Sopravvivenza globale (OS). •Tasso di controllo della malattia (DCR) secondo i criteri RECIST. •Reazioni avverse , modificazioni dei valori degli esami di laboratorio, particolarmente quelli associati alla funzionalità epatica e renale, valutazione dell’esame obiettivo generale, neurologico, oculistico e dell’ECG. •Esposizione di AUY922 e BJP762 nel plasma (valutata mediante parametri quali AUC0-t, Cmax, T1/2, Tmax e Ctrough). •Modificazioni pre e post-trattamento dei livelli degli indicatori biologici solubili (nel sangue) e degli indicatori biologici nel tessuto tumorale (variazione del punteggio HER2). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at the protocol defined timepoints (PFS, DCR, PK) or throughout the tratment period (safety, survival) |
| secondo i timepoints definiti nel protocollo (per PFS, DCR, PK) o per tutto il periodo di trattamento (per sicurezza e sopravvivenza) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as the time when the last patient completes
the survival follow-up information. |
| LVLS al completamento del periodo di follow-up per la sopravvivenza. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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