| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Multiple Myeloma |
| Mieloma múltiple en recidiva o refractario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple myeloma is a type of blood cancer that affects the white blood cells that produce antibodies |
| El mieloma múltiple es un tipo de cáncer de las células sanguíneas que afecta a los leucocitos productores de anticuerpos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare Progression Free Survival between treatment arms in the overall population. |
| Comparar la SSP entre los grupos de tratamiento en el conjunto de la población. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
PFS hazard ratio in the subgroup of subjects with at least one Fc?RIIIa V allele.
Difference in response rates between arms in the overall population, and in the subgroup of subjects with at least one Fc?RIIIa V allele.
Exploratory Obj.:
Safety of the elotuzumab in its combination
PFS hazard ratio and the difference in response rates in the subgroup of subjects with no Fc?RIIIa V alleles.
Overall survival, time to response and duration of response
Interaction between treatment and the presence of at least one Fc?RIIIa V allele on PFS
Pharmacokinetics and exposure-response relationships with respect to safety, efficacy, and biomarkers
Potential pharmacodynamic and/or predictive biomarkers of activity of elotuzumab in its combination.
Immunogenicity of Elotuzumab
Pharmacogenetic obj.:
To permit collection/storage of blood samples to study the association between genetic variation and drug response. To use the DNA to study the causes and progression of multiple myeloma. |
Razón de riesgos instantáneos de la SSP en el subgrupo con al menos un alelo V de Fc?RIIIa.
Diferencia en las tasas de respuesta entre ramas en la población general y en sujetos con al menos un alelo V de Fc?RIIIa.
Obj. Exploratorios:
Seguridad del elotuzumab en combinación.
Hazard ratio de la SSP y diferencia en las tasas de respuesta entre ramas en el subgrupo de sujetos sin alelos V de Fc?RIIIa.
Supervivencia global, tiempo hasta respuesta y duración de la respuesta.
Interacción entre el grupo de tratamiento y la presencia de al menos un alelo V de Fc?RIIIa sobre la SSP.
Farmacocinética y relación exposición-respuesta con seguridad, eficacia y biomarcadores. Biomarcadores farmacodinámicos y/o predirectores de la actividad del elotuzumab en combinación.
Inmunogenia del elotuzumab.
Obj. Farmacogenética:
Estudiar la asociación entre variación genética y respuesta a la medicación. Usar el ADN para estudiar las causas y la progresión ulterior del mieloma múltiple. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Signed Written Informed Consent
a) Subject is, in the investigator?s opinion, willing and able to comply with the protocol requirements.
b) Subject has given voluntary written informed consent before performance of any
study-related procedure not part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the subject at any time without prejudice to their future medical care.
2) Target Population
a) Age >or= 18 years or legal age of consent per local regulations, with a confirmed diagnosis of multiple myeloma and documentation of 1 or 2 prior lines of therapy
b) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <or= 2.
c) Confirmed diagnosis of multiple myeloma with documented progression by IMWG criteria after or during the most recent therapy.
d) Measurable disease by IMWG as defined by at least one of the following:
i) Serum IgG, IgA or IgM M-protein >or= 0.5 g/dL or IgD M-protein > 0.05 g/dL or
ii) Urine M protein >or= 200 mg excreted in a 24-hour collection sample; or
iii) Involved serum free light chain level >or= 10 mg/dL provided the free light chain ratio is abnormal
3) Age and Reproductive Status
a) Women of childbearing potential (WOCBP) and men must be using an acceptable method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and for 3 months after the last dose of investigational product in such a manner that the risk of pregnancy is minimized.
b) WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 72 hours prior to the first dose of investigational product.
c) Women must not be breastfeeding.
d) Sexually active fertile men must use effective birth control if their partners are
WOCBP.
4) Pharmacogenetic sample
To participate in this Pharmacogenetic Sample Amendment, subjects must provide a signed Pharmacogenetic Blood DNA informed consent and must have consented to participate in the main clinical trial CA204009. |
1) Firma del consentimiento informado por escrito
a) En opinión del investigador, el sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
a) El sujeto ha otorgado voluntariamente su consentimiento informado por escrito antes de la realización de ningún procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la asistencia médica normal, con el entendimiento de que el sujeto puede retirar su consentimiento en cualquier momento sin perjuicios para su atención médica futura.
2) Población de interés
a) Edad >= 18 años o edad legal de consentimiento según la reglamentación local, con diagnóstico confirmado de mieloma múltiple y documentación de 1 o 2 líneas previas de tratamiento.
b) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2.
c) Diagnóstico confirmado de mieloma múltiple con progresión documentada mediante los criterios del IMWG durante o después de su tratamiento más reciente.
d) Enfermedad mensurable según el IMWG, lo que se define por como mínimo uno de los siguientes:
i) Proteína M de tipo IgG, IgA o IgM en suero >= 0,5 g/dL o proteína M de tipo IgD > 0,05 g/dL, o
ii) Proteína M en orina >= 200 mg en muestra de orina de 24 horas; o
iii) Nivel de las cadenas ligeras libres en suero afectadas >= 10 mg/dL, a condición de que el cociente de cadenas ligeras libres sea anormal
3) Sexo y estado reproductivo
a) Las mujeres potencialmente fértiles y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo a lo largo del estudio y durante 3
meses después de la última dosis del producto en investigación, de tal forma que se reduzca al mínimo el riesgo de embarazo. Véase la definición de mujeres potencialmente fértiles en la Sección 3.3.3.
b) Las mujeres potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) en el plazo de las 72 horas previas a la primera dosis del producto en investigación.
c) Las mujeres no deben proporcionar lactancia materna.
d) Si sus parejas son mujeres potencialmente fértiles, los hombres fértiles con actividad sexual deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz.
4) Muestras para Farmacogenética
Para participar en esta Enmienda para la obtención de una muestra de sangre para Farmacogenética, los sujetos deberán firmar un documento de consentimiento informado para la obtención del ADN de una muestra de sangre para farmacogenética, así como haber otorgado su consentimiento para participar en el ensayo clínico principal CA204009. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Target Disease Exceptions
a) Solitary bone or solitary extramedullary plasmacytoma as the only evidence of plasma cell dyscrasia.
b) MGUS, smoldering myeloma or Waldenström?s macroglobulinemia.
c) Active plasma cell leukemia.
2) Medical History and Concurrent Diseases
a) Any medical conditions that, in the investigator?s opinion, would impose excessive risk to the subject. Examples of such conditions include:
i) Any uncontrolled disease, such as pulmonary disease, infection, or seizure disorder;
ii) Any altered mental status or any psychiatric condition that would interfere with the understanding of the informed consent.
b) Significant cardiac disease as determined by the investigator, including:
i) Known or suspected cardiac amyloidosis;
ii) Congestive heart failure of Class III or IV of the NYHA classification;
iii) Uncontrolled angina, hypertension, or arrhythmia;
iv) Myocardial infarction in past 6 months;
v) Any uncontrolled or severe cardiovascular disease.
c) Prior or concurrent malignancy, except for the following:
i) Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer;
ii) Cervical carcinoma in situ;
iii) Adequately treated Stage I or II cancer from which the subject is currently in complete remission;
iv) Or any other cancer from which the subject has been disease-free for >or= 3 years.
d) Known history of hepatitis B, or documented positive serologies for current
(HBsAg positive) or prior hepatitis B infection (anti HBc positive), or hepatitis C
or HIV antibodies or infection or active infection with hepatitis A (HAV IgM positive).
e) Uncontrolled diabetes (defined as Hgb A1C >or= 8.0% or fasting glucose >or= 160 mg/dL).
f) Grade 1 neuropathy with pain or any >or= Grade 2 neuropathy.
g) Any residual AEs from prior chemotherapy, surgery, or radiotherapy that have not resolved to < Grade 2.
3) Physical and Laboratory Test Findings
a) Corrected serum calcium >or= 11.5 mg/dL within 2 weeks of enrollment (despite appropriate measures such as hydration, a short course of steroids, bisphosphonates, or calcitonin).
b) Absolute neutrophil count < 1000 cells/mm3. No growth factors allowed within
1 week of enrollment.
c) Platelets < 75,000 cell/mm3 (75 x 109/L). Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement before enrollment and must be no more than 14 days before enrollment. No transfusions are allowed within 72 hours before qualifying laboratory value.
d) Hemoglobin < 8 g/dL. Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement before enrollment and must be no more than 14 days before enrollment. No transfusions are allowed within 72 hours before qualifying laboratory value.
e) Creatinine clearance < 30 mL/minute measured by 24-hour urine collection or
estimated by the Cockcroft-Gault formula.
f) Total bilirubin > 1.5 x upper limit of normal (ULN).
g) Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >or= 3 x ULN.
4) Prior Therapy or Surgery
a) Major surgery within 4 weeks or radiation therapy within 2 weeks prior to randomization
b) Thalidomide, lenalidomide, or cytotoxic chemotherapy within 2 weeks of first dose of study drugs
c) Prior treatment with any proteasome inhibitor other than bortezomib.
d) Steroid use within 3 weeks of randomization, except for <or= 5 mg prednisone (or
equivalent) per day or steroids with little to no systemic absorption (ie, topical or
inhaled steroids)
e) Treatment with any investigational drug within 3 weeks of randomization
f) Prior autologous stem cell transplant within 12 weeks or allogeneic stem cell transplant within 16 weeks of the first dose of study drug.
g) Treatment with nitrogen mustard agents, melphalan, or monoclonal antibodies within 6 weeks of the first dose of study drug.
h) Primary refractory disease (defined as best response of stable disease) to any prior
therapy.
i) Refractory or intolerant to bortezomib, defined as follows:
i) Progression while on bortezomib therapy or within 2 months of last dose of
bortezomib; or
ii) Failed to achieve at least a PR while receiving bortezomib; or
iii) Discontinued bortezomib due to a Grade >or= 3 toxicity
5) Allergies and Adverse Drug Reactions
a) Hypersensitivity to recombinant proteins or excipients in elotuzumab, bortezomib, or dexamethasone.
6) Sex and Reproductive Status
a) Women of childbearing potential who are pregnant or lactating or unwilling to use effective birth control.
b) Sexually active fertile men not using effective birth control if their partners are WOCBP.
7) Other Exclusion Criteria
a) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated
b) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (eg, infectious disease) illness |
1) Exclusiones por la enfermedad diana
a) Plasmocitoma óseo solitario o plasmocitoma extracelular solitario como única evidencia de discrasia de células plasmáticas.
b) GMSI, mieloma quiescente o macroglobulinemia de Waldenström.
c) Leucemia de células plasmáticas activa
2)Antecedentes médicos y enfermedades concomitantes
a) Cualquier trastorno médico que, en opinión del investigador, pueda suponer un riesgo excesivo para el sujeto. Pueden citarse los siguientes ejemplos:
i) Cualquier enfermedad no controlada, como neumopatía, infección, trastorno epiléptico;
ii) Todo trastorno del estado mental o proceso psiquiátrico que pueda dificultar la comprensión del consentimiento informado.
b) Cardiopatía importante, a juicio del investigador, como:
i) Amiloidosis cardiaca conocida o de sospecha;
ii) Insuficiencia cardiaca congestiva de clase III o IV de la clasificación de la NYHA;
iii) Angina, hipertensión o arritmia no controladas;
iv) Infarto de miocardio en los 6 últimos meses;
v) Cualquier enfermedad cardiovascular no controlada o severa.
c)Neoplasia maligna previa o concomitante, excepto las siguientes:
i) Carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular adecuadamente tratado
ii) Carcinoma de cuello uterino in situ
iii) Cáncer en estadio I o II adecuadamente tratado del que el sujeto se encuentre actualmente en remisión completa
iv) Cualquier otro cáncer que haya presentado el sujeto con un periodo posterior sin enfermedad >= 3 años.
d) Antecedentes de hepatitis B o serología positiva documentada de infección hepatitis B actual o previa, o infección o anticuerpos frente a hepatitis C o VIH o infección activa por hepatitis A.
e) Diabetes no controlada.
f) Neuropatía de Grado 1 con dolor o cualquier neuropatía de Grado > = 2.
g) Cualquier acontecimiento adverso residual de quimioterapia, cirugía o radioterapia previas que no se haya resuelto a Grado < 2.
3) Hallazgos de la exploración física y de los análisis de laboratorio
a) Calcio sérico corregido > = 11,5 mg/dL en el plazo de las 2 semanas previas a la entrada en el estudio.
b) Recuento absoluto de neutrófilos < 1000 cel/mm3. No se permiten los factores de crecimiento en el plazo de la semana anterior a la entrada en el estudio.
c) Plaquetas < 75.000 cel/mm3 (75 × 109/L). No se permiten transfusiones en el plazo de las 72 horas previas al valor de laboratorio que cualifique para el estudio.
d) Hb < 8 g/dL. No se permiten transfusiones en el plazo de las 72 horas previas al valor de laboratorio que cualifique para el estudio
e) Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min medido en orina de 24 horas o estimado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault.
f) Bilirrubina total > 1,5 × LSN.
g) AST o ALT >= 3 x LSN
4)Tratamiento o cirugía previos
a) Cirugía mayor en el plazo de 4 semanas antes de la aleatorización o radioterapia en el plazo de 2 semanas antes de la aleatorización.
b) Talidomida, lenalidomida o quimioterapia citotóxica en el plazo de 2 semanas antes de la primera dosis de los fármacos del estudio.
c) Tratamiento previo con cualquier inhibidor del proteasoma distinto de bortezomib.
d) Uso de corticosteroides en el plazo de 3 semanas antes de la aleatorización, excepto ? 5 mg de prednisona (o equivalente) al día o corticosteroides con escasa o nula absorción sistémica (esto es, tópicos o inhalados).
e) Tratamiento con cualquier fármaco en investigación en el plazo de 3 semanas antes de la aleatorización.
f) Trasplante previo autólogo de células madre en el plazo de 12 semanas o trasplante alogénico de células madre en el plazo de 16 semanas antes de la primera dosis del fármaco el estudio.
g) Tratamiento con mostazas nitrogenadas, melfalán o anticuerpos monoclonales en el plazo de 6 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
h) Enfermedad con resistencia a cualquier tratamiento previo.
i) Resistencia o intolerancia al bortezomib, definida como:
i) Progresión de la enfermedad durante el tratamiento con bortezomib o en el plazo de 2 meses después de la última dosis de bortezomib; o
ii) No haber conseguido como mínimo una RP durante el tratamiento con bortezomib; o
iii) Abandono del bortezomib por toxicidad de Grado >= 3
5) Alergias y reacciones adversas a medicamentos
a) Hipersensibilidad a las proteínas recombinantes o a los excipientes de elotuzumab, bortezomib o dexametasona.
6) Sexo y estado reproductivo
a) Mujeres potencialmente fértiles que están embarazadas o en periodo de lactancia o que no desean utilizar un método anticonceptivo eficaz.
b) Hombres fértiles sexualmente activos que no utilizan un método anticonceptivo eficaz y cuyas parejas son potencialmente fértiles.
7) Otros criterios de exclusión
a) Prisioneros o sujetos confinados involuntariamente.
b) Sujetos retenidos forzosamente para recibir tratamiento para una enfermedad psiquiátrica o física. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary objective in this study is to compare PFS between treatment arms.
Progression-free survival is the primary endpoint in this study. PFS will be defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression or to death due to any cause. |
El objetivo principal de este estudio es comparar la SSP entre los grupos de tratamiento en el conjunto de la población.
La supervivencia sin progresión es la variable principal de valoración en este estudio.Se define como supervivencia sin progresión el tiempo transcurrido desde la aleatorización a la fecha de la primera progresión documentada del tumor o la muerte por cualquier causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessments for response and progression will be conducted on Day 1 of every cycle +/- 7 days until progression. |
| Las evaluaciones del tumor en cuanto a la respuesta y la progresión se efectuarán el Día 1 de cada ciclo +/- 7 días hasta la progresión. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.PFS in the subgroup of subjects with at least one Fc?RIIIa V allele.
2.The Hazard Ratio will be measured based on the secondary endpoint of PFS in the subgroup of subjects with at least one Fc?RIIIa V allele
3.The third and fourth secondary objectives are to estimate the difference in response rates between treatment arms, in the overall population and in the subgroup of subjects with at least one Fc?RIIIa V allele. Objective response rate is defined as the
proportion of randomized subjects who achieve a best response of complete response (CR), stringent complete response (sCR), very good partial response (VGPR), or partial response (PR) using the IMWG criteria.
4.Time to response is defined as the time from randomization to the first objective documentation of PR or better.
5.Duration of response is the time from first response until a progression event.
6.Overall survival is defined as the time from randomization to the date of death
7.Safety endpoints are serious and non-serious AEs, clinical laboratory tests, vital sign measurements, and physical examination with assessment of ECOG PS
8.Pharmacokinetic Endpoints: Elotuzumab serum concentrations.
9.The immunogenicity endpoints are the presence of anti?elotuzumab antibodies and serum titer values for subjects who test positive for anti-elotuzumab antibodies.
10.Pharmacodynamic Endpoints: CD56dim cells, absolute lymphocyte counts, sMICA, and sCS1.
11.Pharmacogenomic Endpoints: Single nucleotide polymorphisms to be assessed, in addition to Fc?RIIIa (158 V/F), are Fc?RIIa (131 H/R) and Fc?RIIIb (NA1/NA2). Tumor cytogenetic endpoints are baseline t(4:14), t(14:16), 17p13 deletion, t(11:14), 1p deletion and 1q amplification. |
1.Estimación de la hazard ratio (HR) en el subgrupo de sujetos con al menos un alelo V de Fc?RIIIa .
2.Se medirá la HR en función de la variable de valoración secundaria de la supervivencia sin progresión en el subgrupo de sujetos con al menos un alelo V de Fc?RIIIa .
3. El tercer y cuarto objetivos secundarios consisten en estimar la diferencia en las tasas de respuesta entre los grupos de tratamiento, en la población en conjunto y en el subgrupo de sujetos con al menos un alelo V de Fc?RIIIa. Se define como tasa de respuesta objetiva el porcentaje de sujetos aleatorizados que alcancen una mejor respuesta de respuesta completa (RC), respuesta completa estricta (RCe), respuesta parcial muy buena (RPMB) o respuesta parcial (RP) utilizando los criterios del IMWG
4. El tiempo hasta respuesta se define como tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera documentación objetiva de RP o mejor.
5.La duración de la respuesta es el tiempo transcurrido desde la primera respuesta hasta un evento de progresión.
6.La estimación de la supervivencia global se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte.
7.Las variables de seguridad son: acontecimientos adversos graves y no graves, resultados de laboratorio, determinación de constantes vitales y exploración física, con evaluación del estado funcional del ECOG.
8.Variables farmacocinéticas: concentraciones séricas de Elotuzumab
9.Las variables de la inmunogenia son la presencia de anticuerpos antielotuzumab y los títulos séricos en los sujetos con positividad de anticuerpos antielotuzumab..
10.Variables de valoración farmacodinámicas: células CD56dim, los recuentos absolutos de linfocitos, sMICA y sCS1
11.11. Variables farmacogenómicas Los polimorfismos de un solo nucleótido a evaluar, además de Fc?RIIIa (158 V/F), son Fc?RIIIa (131 H/R) y Fc?RIIIa (NA1/NA2). Las variables de valoración citogenéticas del tumor son los valores basales de t(4:14), t(14:16), deleción 17p13, t(11:14), deleción 1p y amplificación 1q. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor assessments for response and progression will be conducted on Day 1 of every cycle +/- 7 days until progression.
All the endpoints will be evaluated along the patient cicles and at follow-up visits. |
| Las evaluaciones del tumor en cuanto a la respuesta y la progresión se efectuarán el Día 1 de cada ciclo +/- 7 días hasta la progresión.Todas estas variables se evaluarán a lo largo de los ciclos y visitas de seguimiento de los pacientes. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Tratamiento de base |
| No comparator but background treatment |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit of the Last Subject |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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