| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Multiple Myeloma |
| Mieloma multiplo Recidivo o Refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple myeloma is a type of blood cancer that affects the white blood cells that produce antibodies |
| il mieloma multiplo è un tipo di tumore del sangue che colpisce i globuli bianchi che producono anticorpi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare Progression Free Survival between treatment arms in the overall population. |
| Confrontare la Sopravvivenza Libera da Progressione tra i bracci di trattamento nella popolazione generale. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| PFS hazard ratio in the subgroup of subjects with at least one FcγRIIIa V allele. Difference in response rates between arms in the overall population, and in the subgroup of subjects with at least one FcγRIIIa V allele. Exploratory Obj.: Safety of the elotuzumab in its combination PFS hazard ratio and the difference in response rates in the subgroup of subjects with no FcγRIIIa V alleles Overall survival, time to response and duration of response Interaction between treatment and the presence of at least one FcγRIIIa V allele on PFS Pharmacokinetics and exposure-response relationships with respect to safety, efficacy, and biomarkers Potential pharmacodynamic and/or predictive biomarkers of activity of elotuzumab in its combination. Immunogenicity of Elotuzumab Pharmacogenetic obj.: To permit collection/storage of blood samples to study the association between genetic |
| • Stimare il rischio relativo (HR) di PFS nel sottogruppo di soggetti con almeno un allele FcγRIIIa V • Determinare la differenza nei tassi di risposta tra i bracci di trattamento nella popolazione generale • Determinare la differenza nei tassi di risposta tra i bracci di trattamento nel sottogruppo di soggetti con almeno un allele FcγRIIIa V |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1) Signed Written Informed Consent a) Subject is, in the investigator's opinion, willing and able to comply with the protocol requirements. b) Subject has given voluntary written informed consent before performance of any study-related procedure not part of normal medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the subject at any time without prejudice to their future medical care. 2) Target Population a) Age >or= 18 years or legal age of consent per local regulations, with a confirmed diagnosis of multiple myeloma and documentation of 1 or 2 prior lines of therapy b) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <or= 2. c) Confirmed diagnosis of multiple myeloma with documented progression by IMWG criteria after or during the most recent therapy. d) Measurable disease by IMWG as defined by at least one of the following: i) Serum IgG, IgA or IgM M-protein >or= 0.5 g/dL or IgD M-protein > 0.05 g/dL or ii) Urine M protein >or= 200 mg excreted in a 24-hour collection sample; or iii) Involved serum free light chain level >or= 10 mg/dL provided the free light chain ratio is abnormal 3) Age and Reproductive Status a) Women of childbearing potential (WOCBP) and men must be using an acceptable method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and for 3 months after the last dose of investigational product in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. b) WOCBP must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 72 hours prior to the first dose of investigational product. c) Women must not be breastfeeding. d) Sexually active fertile men must use effective birth control if their partners are WOCBP. 4) Pharmacogenetic sample To participate in this Pharmacogenetic Sample Amendment, subjects must provide a signed Pharmacogenetic Blood DNA informed consent and must have consented to participate in the main clinical trial CA204009. |
| 1) Firma del consenso informato scritto a) Il soggetto, secondo lo sperimentatore, è disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo. b) Il soggetto ha fornito il proprio consenso informato scritto e volontario prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura inerente allo studio che non rientri nelle normali cure mediche, con l’intesa che potrà ritirare il consenso in qualsiasi momento senza pregiudicare le cure mediche future. 2) Popolazione target a) Età 18 anni o maggiore età per il consenso secondo le normative locali con diagnosi confermata di mieloma multiplo e documentazione di 1 o 2 precedenti linee di terapia b) Indice di performance ECOG <o= 2. C) diagnosi confermata di mieloma multiplo con progressione documentata mediante i criteri IMWG dopo o durante la terapia più recente. d) Malattia misurata tramite IMWG come definite dai seguenti parametri: i) Serum IgG, IgA or IgM M-protein >or= 0.5 g/dL or IgD M-protein > 0.05 g/dL or ii) Urine M protein >or= 200 mg excreted in a 24-hour collection sample; or iii) Involved serum free light chain level >or= 10 mg/dL provided the free light chain ratio is abnormal . 3)Età e stato riproduttivo a) Uomini e donne in età fertile devono usare un metodo accettabile di contraccezione per evitare la gravidanza nel corso dello studio per un periodo di almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di prodotto sperimentale in maniera tale che il rischio di gravidanza sia ridotto al minimo; b) le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo a un test di gravidanza su siero o urine (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) effettuato entro 72 ore prima dell’inizio del trattamento con il prodotto sperimentale. c) Le donne non devono allattare. d) Gli uomini devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo in caso di rapporti sessuali con donne in età fertile; 4) Campione per la Farmacogenetica. Per partecipare all’emendamento per la raccolta del campione per la Farmacogenetica i soggetti devono firmare un consenso informato scritto per la raccolta del campione sanguigno per l’analisi farmacogenetica del DNA e devono aver acconsentito a partecipare allo studio principale CA204009. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1) Target Disease Exceptions a) Solitary bone or solitary extramedullary plasmacytoma as the only evidence of plasma cell dyscrasia. b) MGUS, smoldering myeloma or Waldenström's macroglobulinemia. c) Active plasma cell leukemia. 2) Medical History and Concurrent Diseases a) Any medical conditions that, in the investigator's opinion, would impose excessive risk to the subject. Examples of such conditions include: i) Any uncontrolled disease, such as pulmonary disease, infection, or seizure disorder; ii) Any altered mental status or any psychiatric condition that would interfere with the understanding of the informed consent. b) Significant cardiac disease as determined by the investigator, including: i) Known or suspected cardiac amyloidosis;ii) Congestive heart failure of Class III or IV of the NYHA classification; iii) Uncontrolled angina, hypertension, or arrhythmia; iv) Myocardial infarction in past 6 months; v) Any uncontrolled or severe cardiovascular disease. c) Prior or concurrent malignancy, except for the following: i) Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer; ii) Cervical carcinoma in situ; iii) Adequately treated Stage I or II cancer from which the subject is currently in complete remission; iv) Or any other cancer from which the subject has been disease-free for >or= 3 years. d) Known history of hepatitis B, or documented positive serologies for current (HBsAg positive) or prior hepatitis B infection (anti HBc positive), or hepatitis C or HIV antibodies or infection or active infection with hepatitis A (HAV IgM positive). e) Uncontrolled diabetes (defined as Hgb A1C >or= 8.0% or fasting glucose >or= 160 mg/dL). f) Grade 1 neuropathy with pain or any >or= Grade 2 neuropathy. g) Any residual AEs from prior chemotherapy, surgery, or radiotherapy that have not resolved to < Grade 2. 3) Physical and Laboratory Test Findings a) Corrected serum calcium >or= 11.5 mg/dL within 2 weeks of enrollment (despite appropriate measures such as hydration, a short course of steroids, bisphosphonates, or calcitonin). b) Absolute neutrophil count < 1000 cells/mm3. No growth factors allowed within 1 week of enrollment. c) Platelets < 75,000 cell/mm3 (75 x 109/L). Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement before enrollment and must be no more than 14 days before enrollment. No transfusions are allowed within 72 hours before qualifying laboratory value. d) Hemoglobin < 8 g/dL. Qualifying laboratory value must occur at most recent measurement before enrollment and must be no more than 14 days before enrollment. No transfusions are allowed within 72 hours before qualifying laboratory value. e) Creatinine clearance < 30 mL/minute measured by 24-hour urine collection or estimated by the Cockcroft-Gault formula. f) Total bilirubin > 1.5 x upper limit of normal (ULN). g) Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >or= 3 x ULN. 4) Prior Therapy or Surgery a) Major surgery within 4 weeks or radiation therapy within 2 weeks prior to randomization b) Thalidomide, lenalidomide, or cytotoxic chemotherapy within 2 weeks of first dose of study drugs c) Prior treatment with any proteasome inhibitor other than bortezomib. d) Steroid use within 3 weeks of randomization, except for <or= 5 mg prednisone (or equivalent) per day or steroids with little to no systemic absorption (ie, topical or inhaled steroids) e) Treatment with any investigational drug within 3 weeks of randomization f) Prior autologous stem cell transplant within 12 weeks or allogeneic stem cell transplant within 16 weeks of the first dose of study drug. g) Treatment with nitrogen mustard agents, melphalan, or monoclonal antibodies within 6 weeks of the first dose of study drug. h) Primary refractory disease (defined as best response of stable disease) |
1) Eccezioni sulla malattia da trattare a) Plasmacitoma osseo o extramidollare solitario come unica evidenza della dicrasia plasmacellulare. b) MGUS, smoldering myeloma or Waldenström's macroglobulinemia. c) Leucemia plasmacellulare attiva. 2) Storia medica e malattie concomitanti qualsiasi condizione medica che a parere dello sperimentatore comporterebbe un
rischio eccessivo per il paziente.. Tra gli esempi di condizioni del genere vi sono: i) qualsiasi malattia non controllata, come broncopneumopatia, infezione, disturbo convulsivo; ii) qualsiasi stato mentale alterato o condizione psichiatrica che interferirebbe con la
comprensione del consenso informato. d) Cardiopatia significativa determinata dallo sperimentatore, compresi: i) Nota o sospetta amiloidosi cardiaca; ii) scompenso cardiaco congestizio di classe 3 oppure IV della classificazione NYHA; iii) angina non controllata, ipertensione o aritmia; iv) infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi v) qualsiasi malattia cardiovascolare grave o non controllata e) Neoplasia pregressa o concomitante, a eccezione
delle seguenti: i) carcinoma cutaneo basocellulare o squamoso adeguatamente trattato ii)
carcinoma cervicale in situ iii) cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui
attualmente il soggetto è in remissione completa iv) o qualsiasi altro cancro da cui il
soggetto è risultato libero da malattia per 3 anni. f) Storia nota o documentata di positività a epatite B o C o infezione da HIV or infezione attiva da epatite A (HAV IgM positiva). g) Diabete non controllato (definito come Hgb A1C 8,0% e glicemia a digiuno 160 mg/dL) h) Neuropatia di Grado 1 con dolore o qualunque neuropatian di Grado >o= 2. i) Tutti gli eventi avversi di qualsiasi precedente chemioterapia, intervento chirurgico o radioterapia non risolti di grado 2.
Risultati della visita medica e degli esami di laboratorio a) Calcio sierico corretto 14 mg/dL entro 2 settimane dalla randomizzazione (nonostante misure appropriate quali un ciclo breve di steroidi, bifosfonati, idratazione, calcitonina). b) Conta assoluta dei neutrofili < 1000 cellule/mm3. Fattori di crescita non consentiti entro 1 settimana dalla randomizzazione. c) Piastrine < 75.000 cellule/mm3 (75 x 109/L). Il valore di laboratorio qualificante deve essere rilevato alla misurazione più recente prima della randomizzazione e non deve essere antecedente di oltre 14 giorni rispetto alla
randomizzazione. Non sono consentite trasfusioni nelle 72 ore precedenti il valore di
laboratorio qualificante.e) Clearance della creatinina (CrCl) < 30 mL/min misurata mediante raccolta delle urine nelle 24 ore o stimata mediante la formula di Cockcroft e Gault; g) Bilirubina totale >1,5 x ULN; g) Aspartate aminotransferase (AST) o alanine aminotransferase (ALT) >o= 3 x ULN. 4) Precedente terapia o intervento chirurgico si veda il Protcollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary objective in this study is to compare PFS between treatment arms. Progression-free survival is the primary endpoint in this study. PFS will be defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression or to death due to any cause. |
| L' obiettivo primario di questo studio è confrontare la PFS tra i bracci di trattamento. La sopravvivenza libera da progressione è l'endpoint primario. PFS sarà definita come il tempo dalla randomizzazione alla data della prima documentazione di progressione del tumore o al decesso per qualunque causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessments for response and progression will be conducted on Day 1 of every cycle +/- 7 days until progression. |
| La valutazione del tumore per la risposta e la progressione sarà effettuata nel Giorno 1 di ogni ciclo +/- 7 giorno fino a progressione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1.PFS in the subgroup of subjects with at least one FcγRIIIa V allele. 2.The Hazard Ratio will be measured based on the secondary endpoint of PFS in the subgroup of subjects with at least one FcγRIIIa V allele 3.The third and fourth secondary objectives are to estimate the difference in response rates between treatment arms, in the overall population and in the subgroup of subjects with at least one FcγRIIIa V allele. Objective response rate is defined as the proportion of randomized subjects who achieve a best response of complete response (CR), stringent complete response (sCR), very good partial response (VGPR), or partial response (PR) using the IMWG criteria. 4.Time to response is defined as the time from randomization to the first objective documentation of PR or better. 5.Duration of response is the time from first response until a progression event. 6.Overall survival is defined as the time from randomization to the date of death 7.Safety endpoints are serious and non-serious AEs, clinical laboratory tests, vital sign measurements, and physical examination with assessment of ECOG PS 8.Pharmacokinetic Endpoints: Elotuzumab serum concentrations. 9.The immunogenicity endpoints are the presence of anti–elotuzumab antibodies and serum titer values for subjects who test positive for antielotuzumab antibodies. 10.Pharmacodynamic Endpoints: CD56dim cells, absolute lymphocyte counts, sMICA, and sCS1. 11.Pharmacogenomic Endpoints: Single nucleotide polymorphisms to be assessed, in addition to FcγRIIIa (158 V/F), are FcγRIIa (131 H/R) and FcγRIIIb (NA1/NA2). Tumor cytogenetic endpoints are baseline t(4:14), t(14:16), 17p13 deletion, t(11:14), 1p deletion and 1q amplification. |
| 1. PFS nel sottogruppo di soggetti con almeno un allele FcγRIIIa V. 2. La Hazard Ratio sarà misurata basandosi sull’enpoint secodnario di PFS nel sottogruppo di soggetti con almeno un allele FcγRIIIa V 3. Il terzo e quarto obiettivo secondario stimano la differenza nella velocità risposta tra bracci di trattamento, nella popolazione in generale e nel sottogruppo di soggetti con almeno un allele FcγRIIIa V. La velocità di risposta è definita come la proporzione di sottetti randomizzati che raggiungono la migliore risposta o risposta completa (RC), risposta completa formale (sRC), risposta parziale molto positiva (VGPR), o risposta parziale (PR) utilizzando i criteri IMWG. 4. Il tempo alla risposta è definito come il tempo tracorso dalla randomizzazione alla prima documentazione obiettiva di PR o meglio. 5. Durata della risposta è il tempo trascorso dalla prima risposta fino all’evento di progressione. 6. Sopravvivenza generale è definita come il tempo trascorso dalla randomizzazione alla data del decesso. 7. L’endpoint di sicurezza e gli eventi avversi non seri, i test clinici di laboratorio, la misurazione dei segni vitali e gli esami fisici con la valutazione dell’ ECOG PS 8. Endpoints farmacocinetici: concentrazioni sieriche di Elotuzumab. 9. Gli endpoints di immunogenicità sono la presenza di anticorpi anti–elotuzumab ed i valori sierici titolati dei soggetti con un test positivo agli anticorpi anti-elotuzumab. 10. Endpoints di farmacodinamica: cellule CD56dim, conta assoluta dei linfociti, sMICA, e sCS1. 11. Endpoints di Farmacogenimica: valutazione dei polimorfismi di un singolo nucleotide, in aggiunta a FcγRIIIa (158 V/F), sono FcγRIIa (131 H/R) e FcγRIIIb (NA1/NA2). Endpoints di tumore citogenico sono la baseline t(4:14), t(14:16), 17p13 deletion, t(11:14), 1p deletion e 1q amplification. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessments for response and progression will be conducted on Day 1 of every cycle +/- 7 days until progression. All the endpoints will be evaluated along the patient cicles and at followup visits. |
| La valutazione del tumore per la risposta e la progressione sarà effettuata nel Giorno 1 di ogni ciclo +/- 7 giorno fino a progressione. Tutti gli endpoint saranno valutati durante i cicli di trattamento dei pazienti e le visite di follow up. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Nessun confronto ma terapia di background |
| No comparator but background treatment |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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