E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Hepatitis C (CHC), Genotype 1 |
Hepatitis C crónica (HCC), Genotipo 1 |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Hepatitis C (CHC), Genotype 1 |
Hepatitis C crónica (HCC), Genotipo 1 |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10008912 |
E.1.2 | Term | Chronic hepatitis C |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To estimate the difference in sustained virologic response 12 weeks after treatment (SVR-12) between each of the following two experimental treatment groups (regimens containing RO5024048, boceprevir, Pegasys, and Copegus) and the control treatment group (regimen containing boceprevir, Pegasys, and Copegus) in patients with previous null response to PEG-IFN/RBV combination therapy, defined as a < 2 log10 IU/mL decrease in viral titer after at least 12 weeks of treatment with PEG-IFN/RBV |
Estimar la diferencia en la respuesta virológica sostenida 12 semanas después del tratamiento (RVS-12) entre cada uno de los dos siguientes grupos de tratamiento experimental (pautas con RO5024048/boceprevir/Pegasys®/Copegus®) y el grupo de tratamiento de referencia (pauta con boceprevir/Pegasys/Copegus) en pacientes con respuesta nula previa al tratamiento de asociación interferón pegilado/ribavirina (IFN-PEG/RBV), definida como una disminución < 2 log10 UI/mL en el título viral después de al menos 12 semanas de tratamiento con IFN-PEG /RBV |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To estimate the difference between each experimental treatment group and the control group in virologic response over time (all visits) - To estimate the difference between each experimental treatment group and the control group in the proportion of patients who develop resistance to boceprevir and/or RO5024048/placebo - To compare the safety and tolerability of the treatment groups - To characterize the pharmacokinetics of RO4995855 (parent drug of RO5024048) and boceprevir when RO5024048 is administered in combination with boceprevir and Pegasys/Copegus |
? Estimar la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento experimentales y el grupo de referencia en la respuesta virológica a lo largo del tiempo (todas las visitas) ? Estimar la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento experimental y el grupo de referencia en la proporción de pacientes en que aparece resistencia a boceprevir y/o RO5024048/placebo ? Comparar la seguridad y tolerabilidad en los grupos de tratamiento ? Caracterizar la farmacocinética de RO4995855 (fármaco original de RO5024048) y boceprevir cuando se administra RO5024048 asociado con boceprevir y Pegasys/Copegus |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Samples for Roche Clinical Repository Objectives: - To study the association of biomarkers with efficacy, AEs, or other effects associated with medicinal products - To increase knowledge and understanding of disease biology - To study drug response, including drug effects and the processes of drug absorption and disposition - To develop biomarker or diagnostic assays and establish the performance characteristics of these assays
(For further details, please refer to Protocol NV27780) |
Muestras para el Roche Clinical Repository Objetivos: - Estudiar la asociación de biomarcadores con la eficacia, AA u otros efectos asociados con los medicamentos. - Aumentar el conocimiento acerca de la biología de la enfermedad - Estudiar la respuesta al fármaco, incluso los efectos del fármaco y los procesos de la absorción y distribución del fármaco. - Desarrollar un biomarcador o análisis diagnóstico y establecer las características de estos análisis.
(Para más detalles, véase Protocolo NV27780) |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female aged 18 years and older - Serologic evidence of CHC infection by an anti-HCV antibody (Ab) test (current or historical) - Evidence of CHC infection > 6 months duration - Serum HCV RNA quantifiable at ? 50,000 IU/mL as demonstrated by the Roche COBAS® TaqMan® HCV Test - Evidence of HCV genotype 1a or 1b infection by molecular assay - The following information related to the patient?s response to the previous course of PEG-IFN/RBV therapy must be available in the medical records of the patient: (1) approved doses of prior PEG-IFN/RBV treatment and the start/end date of previous treatment with PEG-IFN/RBV, (2) documentation of previous dose modifications or interruptions (or lack thereof) to ensure documentation of previous compliance with therapy, (3) HCV RNA prior to the start of previous treatment and at 12 weeks after the start of treatment (window of Week 11 to Week 16) showing a null response, defined as a < 2 log10 IU/mL decrease in viral titer after at least 12 weeks of treatment with PEG-IFN/RBV, (4) HCV assay used, and (5) limit of detection of the assay used. - Chronic liver disease consistent with CHC infection as seen via biopsy, using the scoring methods in Appendix B. Patients not yet designated as having cirrhosis or incomplete/transition to cirrhosis must have had a liver biopsy consistent with CHC within 24 calendar months of the first dose. For patients with cirrhosis or incomplete/transition to cirrhosis, there is no time frame for the biopsy |
- Pacientes de ambos sexos de 18 años o mayores - Pruebas serológicas de infección por hepatitis C crónica (HCC) por una prueba de anticuerpos anti-VHC (Ab) (actual o previa) - Pruebas de infección por HCC de > 6 meses - ARN VHC sérico cuantificable en ? 50.000 UI/mL tal como se demuestra por Roche COBAS® TaqMan® HCV Test - Pruebas de infección por VHC genotipo 1a ó 1b por análisis molecular - En la historia clínica del paciente debe estar disponible la información siguiente relacionada con la respuesta del paciente al ciclo previo de tratamiento con IFN-PEG/RBV: (1) dosis aprobadas del tratamiento previo IFN-PEG/RBV y la fecha de inicio y finalización del tratamiento previo con IFN-PEG/RBV, (2) documentación de las modificaciones o interrupciones previas de dosis (o su ausencia) para garantizar la documentación del cumplimiento previo del tratamiento, (3) ARN VHC antes del inicio del tratamiento previo y en las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento (margen de la Semana 11 a la 16) mostrando una respuesta nula, definida como una disminución de < 2 log10 UI/mL en el título viral después de al menos 12 semanas de tratamiento con IFN-PEG/RBV, (4) Análisis VHC utilizado, y (5) límite de detección del análisis utilizado. - Hepatopatía crónica compatible con infección por HCC tal como se observa por medio de la biopsia, utilizando los métodos de puntuación descritos en el Apéndice B. Los pacientes que no demuestren cirrosis o transición incompleta a cirrosis deben tener una biopsia hepática compatible con HCC en los 24 meses naturales previos a la primera administración. En los pacientes con cirrosis o transición incompleta a cirrosis, no hay un plazo para la biopsia. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Positive test at screening for anti?hepatitis A virus (HAV) IgM Ab, hepatitis B surface antigen (HBsAg), or anti-HIV Ab - History of having received RO5024048/boceprevir or any cross-resistant DAA agent at any previous time or use of any other systemic antiviral therapy with established or perceived activity against HCV ? 3 months prior to the first dose of study drug - History of having received any investigational drug ? 3 months prior to the first dose of study drug or the expectation that such drugs will be used during the study. - History or other evidence of a medical condition associated with chronic liver disease other than HCV (e.g., hemochromatosis, autoimmune hepatitis, Wilson?s disease, alpha-1 antitrypsin deficiency, alcoholic liver disease, and/or toxin exposure) - Females who are pregnant or breastfeeding - Males with female partners who are pregnant - Absolute neutrophil count (ANC) < 1.5 × 103 cells/?L (< 1.5 × 109 cells/L) - Platelet count < 90 × 103 cells/?L (< 90 × 109 cells/L) - Hemoglobin concentration < 12 g/dL (120 g/L) in females or < 13 g/dL (130 g/L) in males or a baseline increased risk for anemia (e.g., thalassemia, sickle cell anemia, spherocytosis, history of gastrointestinal bleeding) or in those for whom anemia would be medically problematic - The use of colony-stimulating factors such as granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), erythropoietin, blood transfusion, or other therapeutic agents to elevate hematology parameters to facilitate patient entry into the study within the last 6 months - Any patient with a history of severe psychiatric disease, including psychosis and/or depression, characterized by a suicide attempt, hospitalization for psychiatric disease, or a period of disability as a result of psychiatric disease who does not agree to have a psychiatric evaluation at screening and who does not agree to have continued monitoring by a mental health specialist at least every 4 weeks during the study - History of immunologically mediated disease (e.g., vasculitis, cryoglobulinemia, inflammatory bowel disease, idiopathic thrombocytopenic purpura, lupus erythematosus, autoimmune hemolytic anemia, scleroderma, severe psoriasis, rheumatoid arthritis requiring more than intermittent non-steroidal anti-inflammatory medications for management). - History or other evidence of decompensated liver disease. Coagulopathy, hyperbilirubinemia, hepatic encephalopathy, hypoalbuminemia, ascites, and bleeding from esophageal varices are conditions consistent with decompensated liver disease. - Serum creatinine > 1.5 times the ULN - History of pre-existing renal disease. Patients with a history of nephrolithiasis will be allowed. - Estimated creatinine clearance (CRCL) of ? 70 mL/min (? 1.17 mL/sec), calculated by the Cockcroft-Gault formula (see Appendix C) - Type 1 or 2 diabetes with glycosylated hemoglobin (HbA1c) of ? 8.5% at the screening visit - History or other evidence of chronic pulmonary disease associated with functional limitation - History of severe cardiac disease (e.g., New York Heart Association Functional Class III or IV, myocardial infarction within 6 months, ventricular tachyarrhythmia requiring ongoing treatment, unstable angina, or other significant cardiovascular disease). |
- Prueba positiva en la selección de IgM Ab anti-virus de la hepatitis A (VHA), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), o cualquier anti-HIV Ab - Antecedentes de haber recibido RO5024048/boceprevir o cualquier antivírico de acción directa con resistencia cruzada (AAD) en algún momento previo o utilización de cualquier tratamiento antiviral sistémico con actividad conocida o percibida frente al VHC ? 3 meses antes de la primera administración del tratamiento del estudio - Antecedentes de administración de fármacos experimentales ? 3 meses antes de la primera administración del tratamiento del estudio o posibilidad de que se utilicen estos medicamentos durante el estudio. - Antecedentes u otras pruebas de una enfermedad asociada con hepatitis crónica diferente a VHC (ej. hemocromatosis, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de Wilson, déficit de alfa 1 antitripsina, hepatopatía alcohólica y/o exposición a toxinas) - Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia - Hombres cuyas parejas están embarazadas - Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1,5 × 103 células/?L (< 1,5 × 109 células/L) - Recuento de plaquetas < 90 × 103 células/?L (< 90 × 109 células/L) - Concentración de hemoglobina (Hgb) < 12 g/dL (120 g/L) en mujeres o < 13 g/dL (130 g/L) en hombres o un mayor riesgo basal de anemia (ej. talasemia, anemia drepanocítica, esferocitosis, antecedentes de hemorragia digestiva) o en los casos en que la anemia es clínicamente problemática - Uso de factores estimulantes de colonias tales como factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), eritropoyetina, transfusiones de sangre u otros agentes terapéuticos utilizados para elevar los valores hematológicos con objeto de facilitar la inclusión en el estudio en los últimos 6 meses - Pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica severa, tal como psicosis y/o depresión, caracterizados por intento de suicidio, ingreso hospitalario por enfermedad psiquiátrica, o un periodo de incapacidad como consecuencia de una enfermedad psiquiátrica que no permite una evaluación psiquiátrica en la selección y que no permite un control mantenido por un especialista en salud mental al menos cada 4 semanas durante el estudio - Antecedentes de enfermedad inmunológica (ej. vasculitis, crioglobulinemia, enfermedad inflamatoria del intestino, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso, anemia hemolítica autoinmunitaria, esclerodermia, psoriasis severa [afectando a más del > 10% del cuerpo, en que la palma de una mano supone el 1%, o si están afectados las manos y los pies], artritis reumatoide que requiere un tratamiento más intenso que antiinflamatorios no esteroideos intermitentes para el tratamiento). - Antecedentes u otras pruebas de hepatopatía descompensada. La coagulopatía, hiperbilirrubinemia, encefalopatía hepática, hipoalbuminemia, ascitis y hemorragia de las varices esofágicas son afecciones compatibles con hepatopatía descompensada. - Creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior normal - Antecedentes de nefropatía preexistente. Se permitirá la inclusión de los pacientes con antecedentes de nefrolitiasis. - Aclaramiento de creatinina estimado (CLCR) de ? 70 mL/min (? 1,17 mL/sec), calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault (véase el Apéndice C) - Diabetes Tipo I ó II con hemoglobina glicosilada (HbA1c) de ? 8,5% en la visita de selección - Antecedentes u otras pruebas de enfermedad pulmonar crónica asociada con limitación funcional - Antecedentes de cardiopatía severa (ej. Clase Funcional III o IV NYHA, infarto de miocardio en los 6 meses previos, taquiarritmias ventriculares que requieren tratamiento en curso, angina inestable u otra enfermedad cardiovascular significativa). |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Sustained virologic response (SVR-12) |
Respuesta virológica sostenida (RVS-12) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
12 weeks after end of treatment |
12 semanas tras finalización del tratamiento |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- To estimate the difference between each experimental treatment group and the control group in virologic response over time (all visits) - To estimate the difference between each experimental treatment group and the control group in the proportion of patients who develop resistance to boceprevir/or RO5024048/placebo - To compare the safety and tolerability of the treatment groups - To characterize the pharmacokinetics of RO4995855 (parent drug of RO5024048) and boceprevir when RO5024048 is administered in combination with boceprevir and Pegasys/Copegus |
- Estimar la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento experimentales y el grupo de referencia en la respuesta virológica a lo largo del tiempo (todas las visitas) - Estimar la diferencia entre cada uno de los grupos de tratamiento experimental y el grupo de referencia en la proporción de pacientes en que aparece resistencia a boceprevir y/o RO5024048/placebo - Comparar la seguridad y tolerabilidad en los grupos de tratamiento - Caracterizar la farmacocinética de RO4995855 (fármaco original de RO5024048) y boceprevir cuando se administra RO5024048 asociado con boceprevir y Pegasys/Copegus |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline and all post-baseline visits. |
Al inicio y en todas las visitas posteriores. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Drug-Resistance, Samples for Roche Clinical Repository |
Resistencia a fármacos, Muestras para el Repositorio Clínico de Roche |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the date when the last patient last visit (LPLV) occurs. Last patient last visit is defined as either the date of the last patient visit of the last patient to complete the study or the date at which the last data point from the last patient?which was required for statistical analysis (i.e., key safety and efficacy results for decision-making)?was received, whichever is the later date. |
La finalización del estudio se define como la fecha de la última visita del último paciente (LPLV). La última visita del último paciente es la fecha de la última visita del último paciente en completar el estudio, o bien la fecha en que se recibe el último dato del último paciente necesario para el análisis estadístico (es decir, los resultados de seguridad y eficacia clave para la toma de decisiones), lo que ocurra más tarde. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |