| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis C (CHC), Genotype 1 |
| Epatite C cronica di genoptipo 1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Genotype 1 Chronic Hepatitis C patients who have had a prior null response to treatment with peginterferon plus ribavirin |
| Pazienti con epatite c cronica di genotipo 1 che hanno riportato una risposta al trattamento con peginterferone più ribavirina |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008912 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To estimate the difference in sustained virologic response 12 weeks after treatment (SVR-12) between each of the following three experimental treatment groups (regimens containing RO5024048, telaprevir, Pegasys, and Copegus) and the control treatment group (regimen containing telaprevir, Pegasys, and Copegus) in patients with previous null response to PEG-IFN/RBV combination therapy, defined as a < 2 log10 IU/mL decrease in viral titer after at least 12 weeks of treatment with PEG-IFN/RBV. |
| Stimare la differenza nella risposta virologica sostenuta osservata 12 settimane dopo il trattamento (SVR-12) tra ciascuno dei tre gruppi di trattamento sperimentale (regimi contenenti RO5024048/telaprevir/Pegasys/Copegus) e il gruppo di trattamento di controllo (regime contenente telaprevir/Pegasys/Copegus) in pazienti che hanno riportato una risposta nulla al trattamento precedente con la combinazione di interferone pegilato/ribavirina (PEG-IFN/RBV), ovvero che hanno ottenuto una riduzione < 2 log10 UI/ml della carica virale dopo almeno 12 settimane di trattamento con PEG-IFN/RBV. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - To estimate the difference between each experimental treatment group and the control group in virologic response over time (all visits) - To estimate the difference between each experimental treatment group and the control group in the proportion of patients who develop resistance to telaprevir and/or RO5024048/placebo - To compare the safety and tolerability of the treatment groups - To characterize the pharmacokinetics of RO4995855 (parent drug of RO5024048) and telaprevir when RO5024048 is administered in combination with telaprevir and Pegasys/Copegus. |
| - Stimare la differenza tra ogni gruppo di trattamento sperimentale e il gruppo di controllo per quanto riguarda la risposta virologica nel tempo (tutte le visite) - Stimare la differenza tra ogni gruppo di trattamento sperimentale e il gruppo di controllo per quanto riguarda la percentuale di pazienti che sviluppano resistenza a telaprevir e/o a RO5024048/placebo - Confrontare la sicurezza e la tollerabilità dei gruppi di trattamento -Caratterizzare la farmacocinetica di RO4995855 (farmaco progenitore di RO5024048) e di telaprevir quando RO5024048 è somministrato in combinazione con telaprevir e Pegasys/Copegus. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| • Male or female aged 18 years and older • Serologic evidence of CHC infection by an anti-HCV antibody (Ab) test (current or historical) • Evidence of CHC infection > 6 months duration • Serum HCV RNA quantifiable at ≥ 50,000 IU/mL as demonstrated by the Roche COBAS TaqMan HCV Test • Evidence of HCV genotype 1a or 1b infection by molecular assay • The following information related to the patient's response to the previous course of PEG-IFN/RBV therapy must be available in the medical records of the patient: (1) approved doses of prior PEGIFN/RBV treatment and the start/end date of previous treatment with PEG-IFN/RBV, (2) documentation of previous dose modifications or interruptions (or lack thereof) to ensure documentation of previous compliance with therapy, (3) HCV RNA prior to the start of previous treatment and at 12 weeks after the start of treatment (window of Week 11 to Week 16) showing a null response, defined as a < 2 log10 IU/mL decrease in viral titer after at least 12 weeks of treatment with PEGIFN/ RBV, (4) HCV assay used, and (5) limit of detection of the assay used. • Chronic liver disease consistent with CHC infection as seen via biopsy, using the scoring methods in Appendix B. Patients not yet designated as having cirrhosis or incomplete/transition to cirrhosis must have had a liver biopsy consistent with CHC within 24 calendar months of the first dose. For patients with cirrhosis or incomplete/transition to cirrhosis, there is no time frame for the biopsy. |
| 1. Pazienti di entrambi i sessi che abbiano compiuto i 18 anni di età. 2. Evidenza sierologica di infezione da epatite C cronica, dimostrata con un test per la determinazione degli anticorpi anti-HCV (attuale o precedente). 3. Evidenza di infezione da epatite C cronica da più di 6 mesi. 4. livelli di HCV RNA nel siero ≥ 50.000 UI/ml, documentati tramite Roche COBAS TaqMan HCV test. 5. Evidenza di infezione da HCV di genotipo 1a o 1b, al test molecolare. 6. Nelle cartelle cliniche dei pazienti devono essere disponibili le seguenti informazioni relative alla risposta dei pazienti alla terapia precedente con PEG-IFN/RBV: (1) dosi approvate di PEG-IFN/RBV relativamente al trattamento precedente e data di inizio/fine del trattamento precedente con PEG-IFN/RBV, (2) documentazione riguardo modifiche di dosaggio o interruzioni del trattamento precedente (o loro assenza) per assicurare la documentazione dell'aderenza al trattamento precedente, (3) HCV RNA prima dell'inizio del trattamento precedente e a 12 settimane dall'inizio del trattamento (finestra dalla settimana 11 alla settimana 16) che dimostri una risposta nulla alla terapia, definita come riduzione < 2 log10 UI/ml della carica virale dopo almeno 12 settimane di trattamento con PEG-IFN/RBV, (4) test utilizzato per la determinazione dell'HCV e (5) limite di rilevamento del test di determinazione usato. 7. I pazienti devono aver interrotto il trattamento precedente per l'HCV almeno 12 settimane prima dell'arruolamento (somministrazione della prima dose) in questo studio. 8. Malattia epatica cronica compatibile con infezione da epatite C cronica, dimostrata tramite biopsia, utilizzando i metodi di score indicati nell'Appendice B. Per pazienti che non presentano cirrosi o cirrosi incompleta/transizione a cirrosi, dovrà essere disponibile una biopsia epatica compatibile con epatite C cronica, eseguita nei 24 mesi solari precedenti alla prima dose. Per i pazienti con cirrosi o cirrosi incompleta/transizione a cirrosi non è prevista alcuna finestra temporale per la biopsia. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| • Positive test at screening for anti–hepatitis A virus (HAV) IgM Ab, hepatitis B surface antigen (HBsAg), or anti-HIV Ab • History of having received RO5024048/telaprevir or any crossresistant DAA agent at any previous time or use of any other systemic antiviral therapy with established or perceived activity against HCV ≤ 3 months prior to the first dose of study drug • History of having received any investigational drug ≤ 3 months prior to the first dose of study drug or the expectation that such drugs will be used during the study. • History or other evidence of a medical condition associated with chronic liver disease other than HCV (e.g., hemochromatosis, autoimmune hepatitis, Wilson's disease, alpha-1 antitrypsin deficiency, alcoholic liver disease, and/or toxin exposure) • Females who are pregnant or breastfeeding • Males with female partners who are pregnant • Absolute neutrophil count (ANC) < 1.5 × 103 cells/μL (< 1.5 × 109 cells/L) • Platelet count < 90 × 103 cells/μL (< 90 × 109 cells/L) • Hemoglobin concentration < 12 g/dL (120 g/L) in females or < 13 g/dL (130 g/L) in males or a baseline increased risk for anemia (e.g., thalassemia, sickle cell anemia, spherocytosis, history of gastrointestinal bleeding) or in those for whom anemia would be medically problematic • The use of colony-stimulating factors such as granulocyte colonystimulating factor (G-CSF), erythropoietin, blood transfusion, or other therapeutic agents to elevate hematology parameters to facilitate patient entry into the study within the last 6 months • Any patient with a history of severe psychiatric disease, including psychosis and/or depression, characterized by a suicide attempt, hospitalization for psychiatric disease, or a period of disability as a result of psychiatric disease who does not agree to have a psychiatric evaluation at screening and who does not agree to have continued monitoring by a mental health specialist at least every 4 weeks during the study • History of immunologically mediated disease (e.g., vasculitis, cryoglobulinemia, inflammatory bowel disease, idiopathic thrombocytopenic purpura, lupus erythematosus, autoimmune hemolytic anemia, scleroderma, severe psoriasis, rheumatoid arthritis requiring more than intermittent non-steroidal anti-inflammatory medications for management). • History or other evidence of decompensated liver disease. Coagulopathy, hyperbilirubinemia, hepatic encephalopathy, hypoalbuminemia, ascites, and bleeding from esophageal varices are conditions consistent with decompensated liver disease. • Serum creatinine > 1.5 times the ULN • History of pre-existing renal disease. Patients with a history of nephrolithiasis will be allowed. • Estimated creatinine clearance (CRCL) of ≤ 70 mL/min (≤ 1.17 mL/sec), calculated by the Cockcroft-Gault formula (see Appendix C) • Type 1 or 2 diabetes with glycosylated hemoglobin (HbA1c) of ≥ 8.5% at the screening visit • History or other evidence of chronic pulmonary disease associated with functional limitation • History of severe cardiac disease (e.g., New York Heart Association Functional Class III or IV, myocardial infarction within 6 months, ventricular tachyarrhythmia requiring ongoing treatment, unstable angina, or other significant cardiovascular disease). |
| -Test positivo allo screening per l'anticorpo IgM anti-virus dell'epatite A (HAV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo anti-HIV. -Trattamento pregresso con RO5024048/telaprevir o qualsiasi antivirale ad azione diretta (DAA) con resistenza crociata in qualsiasi momento precedente o uso di qualsiasi altra terapia antivirale sistemica con attività confermata o percepita contro HCV nei 3 mesi prima della prima dose di farmaco dello studio. -Trattamento precedente con qualsiasi farmaco sperimentale ≤ 3 mesi prima della prima dose di farmaco in studio o previsione che tali farmaci verranno usati durante lo studio. I pazienti arruolati in questo studio non possono essere arruolati contemporaneamente in un altro studio a scopo di ricerca, diagnostica o trattamento. -Storia o altra evidenza di condizione medica associata a epatopatia cronica diversa da HCV (ad es. emocromatosi, epatite autoimmune, malattia di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina, epatopatia alcolica e/o esposizione a tossine). -Donne in gravidanza o allattamento. - Uomini con partner in gravidanza. - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 103 cellule/µl (< 1,5 x 109 cellule/l). - Conta delle piastrine < 90 x 103 cellule/µl (< 90 x 109 cellule/l). - Concentrazione di emoglobina (Hgb) < 12 g/dl (120 g/l) nelle donne o < 13 g/dl (130 g/l) negli uomini o maggior rischio di anemia al basale (ad es. talassemia, anemia falciforme, sferocitosi, storia di sanguinamento gastrointestinale) o pazienti in cui l'anemia sarebbe clinicamente problematica. -Uso, negli ultimi 6 mesi, di fattori di crescita quali fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF), eritropoietina, trasfusione di sangue o altri agenti terapeutici che aumentano i parametri ematologici per facilitare l'arruolamento del paziente nello studio. -Qualsiasi paziente con anamnesi di grave malattia psichiatrica, tra cui psicosi e/o depressione, caratterizzata da tentativo di suicidio, ricovero ospedaliero per malattia psichiatrica o un periodo di disabilità dovuto a malattia psichiatrica, che non accetti di sottoporsi a visita psichiatrica allo screening e che non accetti di essere sottoposto a monitoraggio continuo da parte di uno specialista di salute mentale almeno ogni 4 settimane durante lo studio. -Storia di malattie mediate dal sistema immunitario [ad es. vasculite, crioglobulinemia, malattia intestinale infiammatoria, porpora trombocitopenica idiopatica, lupus eritematoso, anemia emolitica autoimmune, sclerodermia, psoriasi grave (definita come interessamento di >10% del corpo, in cui il palmo di una mano equivale all’1%, o come interessamento delle mani e dei piedi), artrite reumatoide che richiede più di un trattamento intermittente con antinfiammatori non steroidei]. I pazienti con storia di malattia celiaca possono essere arruolati nello studio. - Storia o altra evidenza di epatopatia scompensata. Coagulopatia, iperbilirubinemia, encefalopatia epatica, ipoalbuminemia, ascite e sanguinamento da varici esofagee sono condizioni compatibili con diagnosi di epatopatia scompensata. -Creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore di normalità. - Storia di malattia renale pre-esistente. I pazienti con storia di nefrolitiasi sono ammessi. -Clearance della creatinina stimata ≤ 70 ml/min (≤ 1,17 ml/sec), calcolata con formula di Cockcroft-Gault (vedere Appendice C). -Diabete di tipo 1 o 2 con emoglobina glicosilata (HbA1c) ≥ 8,5% alla visita di screening. -Storia o altra evidenza di malattia polmonare cronica associata a limitazione funzionale. -Storia di malattia cardiaca grave (es. classe funzionale NYHA III o IV, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, tachiaritmie ventricolari richiedenti trattamento continuo, angina instabile o altra malattia cardiovascolare significativa). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Sustained virologic response (SVR-12). |
| Risposta virologica sostenuta (SVR-12). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after end of treatment |
| 12 settimane dopo la fine del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • To estimate the difference between each experimental treatment group and the control group in virologic response over time (all visits) • To estimate the difference between each experimental treatment group and the control group in the proportion of patients who develop resistance to telaprevir and/or RO5024048/placebo • To compare the safety and tolerability of the treatment groups • To characterize the pharmacokinetics of RO4995855 (parent drug of RO5024048) and telaprevir when RO5024048 is administered in combination with telaprevir and Pegasys/Copegus |
| - Stimare la differenza tra ogni gruppo di trattamento sperimentale e il gruppo di controllo per quanto riguarda la risposta virologica nel tempo (tutte le visite) - Stimare la differenza tra ogni gruppo di trattamento sperimentale e il gruppo di controllo per quanto riguarda la percentuale di pazienti che sviluppano resistenza a telaprevir e/o a RO5024048/placebo - Confrontare la sicurezza e la tollerabilità dei gruppi di trattamento -Caratterizzare la farmacocinetica di RO4995855 (farmaco progenitore di RO5024048) e di telaprevir quando RO5024048 è somministrato in combinazione con telaprevir e Pegasys/Copegus. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and all post-baseline visits |
| Basale e tutte le viste successive a quella basale |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Drug-Resistance, Samples for Roche Clinical Repository |
| Resistenza al farmaco, camponi per RCR |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 20 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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