E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
painful diabetic peripheral neuropathy |
dolore neuropatico diabetico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
la neuropatia diabetica periferica è un disturbo del nervo periferico a volte causato dal diabete |
DPN is a peripheral nerve disporder sometimes caused by diabetes. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10012683 |
E.1.2 | Term | Diabetic peripheral neuropathy |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of pregabalin compared with placebo for the symptomatic relief of DPN pain in subjects with painful DPN who use one NSAID (including COX-2 inhibitors) primarily for the treatment of conditions other than DPN pain. |
Valutare l'efficacia di pregabalin rispetto al placebo per il sollievo sintomatico del dolore da neuropatia diabetica periferica in soggetti con neuropatia diabetica periferica dolorosa che utilizzano un FANS (compresi gli inibitori della COX-2) principalmente per il trattamento di condizioni diverse dal dolore neuropatico diabetico periferico dolorosa. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1)To evaluate the efficacy of pregabalin compared with placebo treatment to improve subject global assessment, sleep, quality of life associated with DPN, and time to loss of pain response. 2)To evaluate the safety and tolerability of pregabalin. |
•Valutare l'efficacia di pregabalin rispetto al placebo per migliorare la valutazione globale del soggetto, il sonno, la qualità della vita correlata alla neuropatia diabetica periferica e il tempo alla perdita della risposta al dolore. •Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pregabalin. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Diagnosis of type 1 or 2 diabetes mellitus with current hemoglobin A1C levels of 11%. Subject is to be on an antidiabetic treatment regimen and it must be stable for the 30 days prior to Visit 2. 2. Diagnosis of painful, diabetic distal symmetrical sensorimotor polyneuropathy for at least 3 months (refer to Appendix 1 for diagnostic worksheet). 3. Currently treated with one NSAID (including COX-2 inhibitors) for a co-morbid pain condition with a regular dose (4 days/week) for at least 4 weeks prior to screening, and the ability to maintain the same treatment regimen during the study. The NSAID use must not be primarily for treating the subject's DPN pain. 4. Meet the following 2 criteria demonstrating inadequate pain control: A score of 4 on the one-week recall, 11-point numerical rating scale for pain (Weekly-NRS Pain) at screening, Visit 1. AND at Visit 2, subjects must have completed at least 4 daily pain diaries over the past 7 days (baseline) and have an average daily pain score of 4 on the 11-point numeric rating scale for pain (Pain Diary). 5. Men or women who are at least 18 years of age. 6. Male and female subjects of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for at least 28 days after the last dose of assigned treatment. A subject is of childbearing potential if, in the opinion of the investigator, he/she is biologically capable of having children and is sexually active. 090177e1822933c3\Approved\Approved On: 26-Jul-2011 16:54 Pregabalin A0081268 Final Protocol, 22 July 2011 PFIZER CONFIDENTIAL Page 15 of 79 7. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study. 8. Subjects who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures including the training and completion of the daily pain and sleep diaries using IVRS. |
1. Diagnosi di diabete mellito di tipo 1 o 2 con gli attuali livelli di emoglobina A1C 11%. Il soggetto deve essere in un regime di trattamento antidiabetico ed esso deve essere stabile nei 30 giorni precedenti la Visita 2. 2. Diagnosi di polineuropatia diabetica sensitivo-motoria distale simmetrica dolorosa da almeno 3 mesi. 3. Attualmente in trattamento con un FANS (compresi gli inibitori della COX-2) per una condizione dolorosa di comorbilità ad una dose regolare ( 4 giorni/settimana) per almeno 4 settimane prima dello screening, e capacità di mantenere lo stesso regime di trattamento durante lo studio. L'uso di FANS non deve essere dovuto principalmente al trattamento del dolore da DPN del soggetto. 4. Soddisfare i 2 criteri seguenti che dimostrano controllo inadeguato del dolore: • Un punteggio 4 per il richiamo ad una settimana nella scala di valutazione numerica di 11 punti per il dolore (NRS del dolore settimanale) allo Screening, Visita1. • E alla Visita 2, i soggetti devono aver compilato almeno 4 diari giornalieri del dolore negli ultimi 7 giorni (basale) ed avere un punteggio del dolore quotidiano 4 sulla scala di valutazione numerica del dolore di 11 punti (Diario del Dolore). 5. Soggetti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni di età. 6. I soggetti di sesso maschile o femminile potenzialmente fertili devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace nel corso dello studio e per almeno 28 giorni dopo l’ultima somministrazione del trattamento assegnato. Un soggetto è in età fertile se, a giudizio dello sperimentatore, è biologicamente in grado di avere figli ed è sessualmente attivo. 7. La prova di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente per indicare che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti relativi allo studio. 8. Soggetti disposti a e in grado di rispettare le visite programmate, lo schema di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure di studio, compresi il training e la compilazione dei diari del dolore quotidiano e del sonno tramite l’IVRS. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Pain fluctuation >/=4 points determined by the difference between the highest and lowest pain score by Pain Diary during baseline period (the last 7 days prior to V2). 2. Have failed pregabalin treatment due to lack of efficacy at therapeutic dose(s), have intolerance to pregabalin or any pregabalin ingredient, have used pregabalin within the last 30 days (prior to V1). Note: If the subject has taken pregabalin and discontinued for reasons other than lack of efficacy or intolerance (eg, economic burden), then they will be eligible. 3. Participated in a previous or ongoing pregabalin clinical trial. 4. Neurologic disorders unrelated to diabetic neuropathy that may confound the assessment of distal neuropathic pain. 5. Skin conditions in the area affected by the neuropathy that could alter sensation. 6. Other pain conditions (such as low back pain, osteoarthritis pain) that may confound the assessment or self-evaluation of the pain due to DPN. 7. Clinically significant unstable diabetes mellitus, or unstable hepatic, respiratory, or hematologic illnesses, unstable cardiovascular disease (including a myocardial infarction in the 3 months prior to V1), or symptomatic (painful) peripheral vascular disease. 8. Amputations due to diabetic complications of body parts other than toes. 9. History or current evidence of any condition that could lead to impaired absorption of vitamin B12 (pernicious anemia, chronic gastritis of any cause, surgery such as gastrectomy or gastric bypass surgery, etc.) 10. Untreated hypothyroidism, chronic hepatitis B, hepatitis B within the past 3 months, or known HIV infection. 11. Have had a malignancy other than basal cell carcinoma or carcinoma in situ of the cervix within the past 5 years. 12. Have creatinine clearance (CLcr) < 60 mL/min (estimated prior to Visit 2 from serum creatinine obtained at Visit 1, body weight, age, and gender using the Cockcroft and Gault equation; see Section 7). Subjects who have an estimated CLcr <60 mL/min by this screening method may have their CLcr measured, at the investigator’s discretion, with a 24-hour urine collection performed at the central laboratory. If this 24-hour urine CLcr is 60 mL/min, the subject is not excluded on the basis of this criterion. 13. Clinically significant abnormal electrocardiogram (ECG) by the Investigators' discretion. 14. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the subject inappropriate for entry into this study. 15. Use of prohibited concomitant meds which cannot be safely washed out prior to study participation. These medications include but are not limit to: those used to relieve neuropathic pain (other than underlying NSAIDs); antiepileptics (including gabapentin); antidepressants. Note: SSRIs for managing depression and/or anxiety are allowed if stable >30 days and can be maintained without change during the study. 16. Currently receiving pregabalin or opioids (other than tramadol) for painful DPN. 17. Participation in other studies in the 30 days before the current study begins and/or during study participation. 18. Any subject considered at risk of suicide or self harm based on investigator judgment. |
1. Fluttuazione del dolore 4 punti determinata dalla differenza tra il punteggio del dolore più alto e quello più basso nel diario del dolore durante il periodo del basale (ultimi 7 giorni prima della V2). 2. Fallimento del trattamento con pregabalin a causa della mancanza di efficacia con la/le dose/i terapeutica/che, intolleranza al pregabalin o a qualsiasi ingrediente del pregabalin, assunzione di pregabalin negli ultimi 30 giorni (prima della V1). Attenzione: Se il soggetto ha assunto pregabalin e lo ha sospeso per ragioni diverse dalla mancanza di efficacia (ad esempio, costi) potrà essere considerato idoneo. 3. Partecipazione a sperimentazione clinica precedente o in corso con pregabalin. 4. Patologie neurologiche non correlate a neuropatia diabetica che possono confondere la valutazione del dolore neuropatico distale. 5. Patologie cutanee nella zona interessata dalla neuropatia che potrebbero alterare la sensibilità. 6. Altre condizioni di dolore (come mal di schiena, dolori da artrosi) che possono confondere la valutazione e autovalutazione del dolore a causa della DPN. 7. A livello clinicamente significativo, diabete mellito instabile; patologie epatiche, respiratorie o ematologiche instabili; patologie cardiache instabili (compreso infarto miocardico nei 3 mesi precedenti la V1) ; o patologia vascolare periferica sintomatica (dolorosa) 8. Amputazioni dovute a complicanze diabetiche di parti del corpo diverse dalle dita dei piedi. 9. Storia o evidenza di qualsiasi condizione che potrebbe portare a un ridotto assorbimento di vitamina B12 (anemia perniciosa, gastrite cronica di qualsiasi origine, interventi chirurgici come gastrectomia o di bypass gastrico, ecc.) 10. Ipotiroidismo non trattato, epatite B cronica, epatite B negli ultimi 3 mesi o l'infezione da HIV nota. 11. Neoplasia diversa da carcinoma a cellule basali o carcinoma in situ della cervice negli ultimi 5 anni. 12. Clearance della creatinina (CLcr) <60 ml/min (stimato prima della Visita 2 dalla creatinina sierica rilevata nella Visita 1, peso corporeo, età e sesso, utilizzando l’equazione di Cockcroft e Gault. Con questo metodo di screening, i soggetti con una clearance della creatinina stimata <60 ml/min possono avere una misurazione della propria CLcr, a discrezione dello sperimentatore, tramite una raccolta delle urine delle 24 ore effettuata presso il laboratorio centrale. Se tale CLcr delle urine delle 24 ore è 60 ml/min, il soggetto non viene escluso, sulla base di questo criterio. 13. Elettrocardiogramma (ECG) anormale clinicamente significativo a discrezione dello sperimentatore. 14. Altri gravi patologie mediche o psichiatriche acute o croniche o anormalità di laboratorio che possono aumentare il rischio associato con la partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco di studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo per l’inclusione nello studio. 15. Uso concomitante di farmaci non consentiti che non possono subire un processo di washout con sicurezza prima della partecipazione allo studio. Questi farmaci comprendono, ma non si limitano a: farmaci utilizzati per alleviare il dolore neuropatico (diversi dal FANS di fondo); antiepilettici (compreso gabapentin); antidepressivi. Attenzione: Gli SSRI per la gestione di depressione e/o ansia sono consentiti se stabili per > 30 giorni e possono essere mantenuti senza modifiche durante lo studio. 16. Somministrazione in corso di pregabalin o oppioidi (diversi dal tamadolo) per la DPN dolora. 17. Partecipazione ad altri studi nei 30 giorni precedenti l’inizio del presente studio e/o durante la partecipazione allo studio. 18. Qualsiasi soggetto considerato a rischio di suicidio o di autolesioni secondo il giudizio dello sperimentatore. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Endpoint mean pain score, based on the mean of the last 7 daily pain numeric rating scale (NRS) scores from the daily pain diaries while receiving study medication in each treatment period (eg, daily pain diary (0-10 numeric rating scale)). |
• Endpoint del punteggio medio del dolore, basato sulla media degli ultimi 7 punteggi del dolore quotidiano nella scala di valutazione numerica (NRS) all’interno dei diari giornalieri del dolore durante la somministrazione del farmaco di studio in ciascun periodo di trattamento (ad esempio, il diario giornaliero del dolore (scala di valutazione numerica 0-10) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Reduction in DPN pain, as from the daily pain diaries while receiving study medication in each treatment period (V2-V6 & V7-V11) |
Riduzione nel dolore neuropatico diabetico come riportato nei diario giornaliero del dolore durante l'assunzione del farmaco in studio in ogni periodo di trattamento (V2-V6 & V7-V11) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints Proportions of >/=30% and >/=50% pain responders using NRS scores from the daily pain diary (Pain Diary). Patient Global Impression of Change assessed at the end of Period 1 (PGIC). Daily Sleep Interference Rating Scale (Sleep Diary). Quality of life using Norfolk Quality of Life Questionnaire – Diabetic Neuropathy (QoL-DN). European Quality of Life in 5 Dimensions (EQ-5D). Pain severity and impact using the Brief Pain Inventory – short form (BPI-sf). Anxiety and depression using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Exploratory Efficacy Endpoints Patient Global Impression of Change assessed at the end of Period 2 (PGIC). Patient Static Global Assessment (PSGA). The relationship between PGIC and PSGA. |
Endpoint secondari di efficacia •Percentuali ≥ 30% e ≥ 50% di pazienti che rispondono al dolore utilizzando i punteggi NRS dal diario del dolore giornaliero (Diario del Dolore). •Patient Global Impression of Change (PGIC) valutata al termine del Periodo 1. •Scala del Daily Sleep Interference Rating (Diario del Sonno). •Qualità della vita utilizzando il questionario di Norfolk sulla Qualità di Vita - Neuropatia Diabetica (QoL-DN). •Questionario European Quality of Life in 5 Dimensions (EQ-5D). •Severità e impatto del dolore utilizzando il Questionario Brief Pain Inventory – short form (BPI-sf). •Ansia e depressione utilizzando la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). Endpoint di efficacia esplorativi •Patient Global Impression of Change (PGIC) valutata al termine del Periodo. •Patient Static Global Assessment (PSGA). •Correlazione tra PGIC e PSGA |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Responde rate based on 30% and 50% improvment in mean pain response from daily pain diary) (V2-V6 & V7-V11); -Brief Pain Inventory-short form (BP-sf) -V2 ,V6/ET & V11/ET; -Norfolk Quality of Life Questionnaire for Diabetic Neuropathy (QOL-DN) modified with 2 week recall (V2,V6/ET & V11/ET) -Sleep Interference Rating Scale (daily sleep diary) V1-V12; -Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) V2,V6/ET, & V11/ET; Euro QoL-5 Dimension (EQ-5D) V2,V6/ET & V11/ET. |
•Tasso di risposta in base al 30% e 50% del miglioramento nella principale risposta al dolore ( dal diario del dolore giornaliero (Diario del Dolore) V2-V6 & V7-V11); .Brief Pain Inventory-short form (BP-sf) -V2 ,V6/ET & V11/ET; •Qualità della vita utilizzando il questionario di Norfolk sulla Qualità di Vita - Neuropatia Diabetica (QoL-DN) (V2,V6/ET & V11/ET); •Patient Global Impression of Change (PGIC) valutata al termine del Periodo 1 confrontata con l'inizio del trattamento (V6/ET, & V11/ET); •Scala del Daily Sleep Interference Rating (Diario del Sonno) V1-V12; •Ansia e depressione utilizzando la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) V2,V6/ET, & V11/ET; •Questionario European Quality of Life in 5 Dimensions (EQ-5D) V2,V6/ET & V11/ET. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | Yes |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tollerabilità |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
South Africa |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 17 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 17 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |