| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage II-IV follicular lymphoma grade 1-3a not previously treated |
| Linfoma follicolare Stage II-IV di grado 1-3a non trattato precedentemente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular lymphoma in need of treatment |
| linfoma follicolare con bisogno di trattamento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016908 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016910 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016909 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare the efficacy of rituximab plus lenalidomide to rituximab plus chemotherapy followed by rituximab in patients with previously untreated follicular lymphoma. Efficacy determination will be based upon the co-primary endpoints of complete response (CR/CRu) rate at 120 weeks and PFS assessed by the IRC using the IWG (Cheson, 1999) criteria. |
| L'obiettivo primario dello studio è confrontare l'efficacia di rituximab più lenalidomide rispetto a rituximab più chemioterapia seguito da rituximab in pazienti con linfoma follicolare non trattato in precedenza. La determinazione dell'efficacia sarà basata sugli endpoint co-primari del tasso di risposta completa (CR/CRu, risposta completa /risposta completa non confermata) a 120 settimane e della sopravvivenza libera da malattia (PFS) valutata dall'IRC utilizzando i criteri deI Gruppo di lavoro internazionale (IWG) (Cheson, 1999). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are:
o To compare the efficacy of rituximab plus lenalidomide versus rituximab plus chemotherapy followed by rituximab using other parameters of efficacy:
o Event Free Survival (EFS), Time to Next Anti-Lymphoma Treatment (TTNLT), and Overall Survival (OS).
To compare the safety of rituximab plus lenalidomide versus rituximab plus chemotherapy followed by rituximab
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Gli obiettivi secondari dello studio sono:
o confrontare l'efficacia di rituximab più lenalidomide con quella di rituximab più chemioterapia seguita da rituximab utilizzando altri parametri di efficacia:
o sopravvivenza libera da eventi (EFS), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TTNLT), e sopravvivenza globale (OS);
o confrontare la sicurezza di rituximab più lenalidomide con quella di rituximab più chemioterapia seguita da rituximab.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
The exploratory objectives of the study are:
• CR rate at 120 weeks and PFS by 2007 Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma incorporating FDG-PET (Cheson, 2007)
• Time to Treatment Failure (TTF)
• Time to Next Chemotherapy Treatment (TTNCT)
• Histological transformation rate at first progression
• To explore the relationship between lenalidomide exposure and response (hematology, biomarkers, and other clinical outcomes as appropriate).
• To compare the effects of rituximab plus lenalidomide versus rituximab plus chemotherapy followed by rituximab on minimal residual disease using PCR detection of the t(14;18) translocation in peripheral blood or other MRD assays.
• To compare the effects of rituximab plus lenalidomide versus rituximab plus chemotherapy followed by rituximab on immune competence
• Evaluate Fc-gamma receptor polymorphisms in blood samples collected pre-treatment and correlate with clinical outcomes
• To investigate potential predictive biomarkers of clinical response or resistance to rituximab plus lenalidomide, including, but not limited to, gene expression, analysis of acquired chromosomal aberrations (translocations, gains, deletions, single nucleotide polymorphisms, mutations), microRNA and protein expression in archival diagnostic or fresh tumor samples
• Health related quality of life as measured by the EORTC QLQ-C30
To examine utility during the active, maintenance, and follow-up phases using the EQ-5D for the purpose of collecting information on the treatment regimens to support cost-effectiveness analyses and modeling.
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Gli obiettivi esploratori dello studio sono:
• CR a120 settimane e PFS by 2007 Revised Response Criteria for
Malignant Lymphoma incorporating FDG-PET (Cheson, 2007)
• TTF
• TTNCT
• Trasformazione istologica alla prima progression
• Esplorare la relazione tra l’esposizione alla lenalidomide e la risposta.
• Comparare gli effetti del rituximab più lenalidomide versus
rituximab più chemioterapia seguita da rituximab sui residui minimi della malattia usando
il rilevamento PCR della t (14; 18) traslocazione nella periferica
sangue o altri test MRD.
• Confrontare gli effetti di rituximab più lenalidomide rispetto
rituximab più chemioterapia seguita da rituximab sulle competenze immunitarie
• Valutare i polimorfismi del recettore Fc-gamma in campioni di sangue
raccolti prima del trattamento e correlazione con gli esiti clinici
• Studiare i potenziali biomarcatori predittivi della risposta clinica o
la resistenza a rituximab più lenalidomide, tra cui, ma non limitatamente a,
espressione genica, analisi delle aberrazioni cromosomiche acquisite
(traslocazioni, guadagni, cancellazioni, polimorfismi a singolo nucleotide,
mutazioni), microRNA e proteine espressione in archivio diagnostico o
campioni freschi tumorali
• qualità della vita correlata alla salute, misurata dal EORTC QLQ-C30
Per esaminare l'utilità durante il periodo attivo, il mantenimento, e le fasi di follow-up
utilizzando l'EQ-5D per lo scopo di raccogliere informazioni sui regimi di trattamento per supportare le analisi di costo-efficacia e modelli.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Histologically confirmed CD20+ follicular lymphoma grade 1, 2 or 3a
-Have no prior systemic treatment for lymphoma.
-Must be in need of treatment
-Bi-dimensionally measurable disease with at least one mass lesion > 2 cm that was not previously irradiated.
-Stage II, III or IV disease.
-Must be ≥ 18 years and sign an informed consent.
-Performance status ≤ 2 on the ECOG scale.
-Adequate hematological function
-Females of childbearing potential (FCBP) receiving lenalidomide must have two negative pregnancy tests . She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study therapy.
-Male patients receiving lenalidomide must practice complete abstinence or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 28 days following study drug discontinuation
-All patients receiving lenalidomide must have an understanding that the study drug could have a potential teratogenic risk.
-For all patients receiving Rituximab Women must not breast feed and must use effective contraception must not be pregnant and agree not to become pregnant during participation in the trial and during the 6 months thereafter. Men must agree not to father a child during participation in the trial and during the 6 months thereafter.
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I pazienti dovranno soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:
1. Linfoma follicolare CD20+ confermato istologicamente di grado 1, 2 o 3a, secondo la valutazione degli sperimentatori:
• disponibilità di un campione prelevato entro 18 mesi prima della firma del consenso informato, fissato in formalina e conservato in paraffina da sottoporre a revisione centrale, e
• disponibilità di una biopsia midollare eseguita entro 18 mesi prima della firma del consenso informato da sottoporre a revisione centrale.
2. Assenza di trattamenti sistemici precedenti per il linfoma.
3. Necessità del trattamento confermata da almeno uno dei seguenti criteri:
• malattia bulky definita come:
o una massa nodale o extranodale (esclusa la milza) >7 cm in corrispondenza del diametro maggiore o,
o interessamento di almeno 3 siti nodali o extranodali (ciascuno con un diametro maggiore di ≥3 cm);
• presenza di almeno uno dei seguenti sintomi B:
o febbre (>38 °C) di eziologia incerta;
o sudorazioni notturne;
o perdita di peso superiore al 10% nei 6 mesi precedenti;
• splenomegalia sintomatica;
• sindrome da compressione (uretrale, orbitale, gastrointestinale);
• una delle seguenti citopenie causate dal linfoma:
o emoglobina <10 g/dl (6,25 mmol/l);
o piastrine <100 x 109/l, o
o conta assoluta dei neutrofili <1,5 × 109/l;
• effusione sierosa pleurica o peritoneale (indipendentemente dal contenuto cellulare);
• lattato deidrogenasi (LDH) > ULN (limite superiore della norma) o microglobulina β2 > ULN.
4. Patologia misurabile bidimensionalmente con almeno una lesione di massa >2 cm non precedentemente irradiata.
5. Patologia in stadio II, III o IV.
6. Età ≥18 anni e consenso informato firmato.
7. Stato di performance ≤2 sulla scala ECOG.
8. Adeguata funzionalità ematologica (salvo in caso di anomalie correlate a infiltrazione del linfoma nel midollo osseo) nei 28 giorni precedenti la firma del consenso informato, tra cui:
• conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/l;
• conta piastrinica ≥75 x 109/l;
• emoglobina ≥8,0 g/dl (5 mmol/l);
9. Capacità di rispettare il programma delle visite dello studio e gli altri requisiti previsti dal protocollo.
10. Per poter assumere lenalidomide, le donne in età fertile dovranno:
Sottoporsi a due test di gravidanza, con risultato negativo a seguito di verifica del medico dello studio prima di iniziare la terapia sperimentale; accettare di sottoporsi a ulteriori test di gravidanza nel corso dello studio, e dopo la fine della terapia. Ciò vale anche nel caso in cui la paziente pratichi un'astinenza completa da rapporti eterosessuali.
Impegnarsi a praticare una totale astinenza da rapporti eterosessuali (che dovrà venire valutata con cadenza mensile) o accettare di utilizzare, ed essere in grado di rispettare, una contraccezione efficace ininterrotta, a partire da 28 giorni prima di iniziare l’assunzione del farmaco in studio e per l’intera durata del trattamento (includendo le interruzioni della dose), nonché nei 28 giorni dopo l'interruzione della terapia;
11. I pazienti di sesso maschile in trattamento con lenalidomide dovranno:
Praticare un'astinenza totale o accettare di utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali con una donna incinta o in età fertile nel corso della partecipazione allo studio, anche durante le sospensioni della dose e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio, anche in caso di precedente vasectomia riuscita;
Acconsentire a non effettuare donazioni di sperma durante la terapia con il farmaco in studio e per 28 giorni dopo l'interruzione del trattamento;
12. Tutti i pazienti in trattamento con lenalidomide dovranno:
Essere a conoscenza del fatto che il farmaco in studio presenta un potenziale rischio teratogeno;
Accettare di astenersi da effettuare donazioni di sangue nel corso della terapia con il farmaco in studio e per 28 giorni dopo l'interruzione del trattamento;
Acconsentire a non condividere il farmaco in studio con un'altra persona;
Acconsentire a programmare un consulto medico sulle precauzioni appropriate per evitare una gravidanza e sul rischio di esposizione fetale
Le pazienti di sesso femminile dovranno accettare di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
13. Per tutti i pazienti in trattamento con rituximab:
Le pazienti donne non dovranno allattare al seno e dovranno fare uso di un contraccettivo efficace, non dovranno essere in gravidanza e dovranno evitarne l’insorgenza durante la partecipazione allo studio e per i 6 mesi successivi. Gli uomini dovranno acconsentire a non praticare rapporti tesi alla procreazione durante la partecipazione allo studio e nei 6 mesi successivi.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Clinical evidence of transformed lymphoma by investigator assessment
-Grade 3b follicular lymphoma
-Patients taking corticosteroids during the last 4 weeks
-Major surgery within 28 days prior to signing informed consent
-Seropositive for or active viral infection with hepatitis B virus (HBV)
-Known seropositive for, or active infection hepatitis C virus (HCV)
-Known seropositive for, or active viral infection with HIV
-Life expectancy < 6 months
-Known sensitivity or allergy to murine products
-Prior history of malignancies, unless the subject has been free of the disease for ≥ 10 years. Exceptions include a history of previously treated Localized non-melanoma skin cancer or Carcinoma in situ of the cervix
-Prior use of lenalidomide
-Neuropathy > Grade 1
-Presence or history of CNS involvement by lymphoma
-Patients who are at a high risk for a thromboembolic event and are not willing to take venous thromboembolic (VTE) prophylaxis
-Uncontrolled intercurrent illness
-Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from signing the informed consent form.
-Pregnant or lactating females
-Any condition, including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study, or which confounds the ability to interpret data from the study.
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La presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri escluderà il paziente dall'arruolamento:
1. Evidenza clinica di linfoma trasformato secondo la valutazione dello sperimentatore.
2. Linfoma follicolare di grado 3b.
3. Pazienti in terapia con corticosteroidi nelle ultime 4 settimane, salvo se somministrati ad una dose equivalente a ≤10 mg/die di prednisone nel suddetto periodo.
4. Interventi di chirurgia maggiore (esclusa la biopsia del linfonodo) nei 28 giorni precedenti la firma del consenso informato.
5. Sieropositività o infezione virale attiva da virus dell'epatite B (HBV):
• HBsAg positivo;
• HBsAg negativo, anti-HB positivo e/o anti-HBc positivo e DNA virale rilevabile;
Nota:
• i pazienti HBsAg negativi, anti-HB positivi e/o anti-HBc positivi ma negativi al DNA virale verranno considerati idonei;
• i pazienti che sono sieropositivi a causa di vaccinazione anti-epatite B all'anamnesi verranno considerati idonei;
6. Sieropositività nota o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV).
7. Sieropositività nota o infezione virale attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Speranza di vita <6 mesi.
9. Sensibilità nota o allergia ai prodotti murini.
10. Anamnesi di neoplasie diverse dal linfoma follicolare, a meno che il paziente non sia libero dalla malattia da ≥10 anni. Fanno eccezione le seguenti patologie, se precedentemente trattate:
a. carcinoma cutaneo localizzato diverso dal melanoma;
b. carcinoma in situ della cervice;
11. Precedente uso di lenalidomide.
12. Neuropatia >grado 1.
13. Presenza o anamnesi di interessamento del SNC dovuto a linfoma.
14. Pazienti che sono ad alto rischio di eventi tromboembolici e non sono disposti a sottoporsi alla profilassi del tromboembolismo venoso (TEV);
15. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:
• aspartato transaminasi sierica (AST/SGOT) o alanina transaminasi (ALT/SGPT) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN), eccetto in pazienti con interessamento documentato di fegato o pancreas dovuto a linfoma;
• bilirubina totale >2,0 mg/dl (34 µmol/l) fatta eccezione per i casi di sindrome di Gilbert e interessamento documentato del fegato dovuto a linfoma;
• clearance della creatinina <30 ml/min;
16. Patologie concomitanti non controllate.
17. Qualsiasi condizione medica grave, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al paziente di firmare il consenso informato.
18. Pazienti di sesso femminile in gravidanza e allattamento.
19. Qualsiasi circostanza, fra cui la presenza di anomalie di laboratorio, che pone il paziente di fronte a un rischio inaccettabile in caso di partecipazione allo studio, o è in grado di interferire con l'interpretazione dei dati dello studio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The tumor response data will be assessed by the IRC using the IWG (Cheson 1999) criteria. Based on the CT/MRI schedule, any assessments in a time window of 120 weeks ± 4 weeks are qualified as the 120 weeks assessments. If two or more assessments are performed in this time window, the assessment with the least favorable response will be used.
PFS is an accepted endpoint of clinical benefit for previously untreated FL patient and was the basis for the recent approval of rituximab maintenance in this population (Salles 2011). The disease progression status will be assessed by IRC using the IWG (Cheson 1999) criteria. PFS is defined as the time from randomization into the study to the first observation of documented disease progression or death due to any cause. If a patient has not progressed or died, PFS will be censored at the time of last visit with adequate assessment. If a patient received other anti-cancer treatment for follicular lymphoma before progression, the CT/MRI assessments should continue as scheduled until disease progression or death which will be counted as events.
|
I dati di risposta del tumore saranno valutati dalla IRC utilizzando i criteri dell'IWG (Cheson 1999). Sulla base del programma TC / RM, eventuali valutazioni in una finestra di tempo di 120 settimane ± 4 settimane sono qualificati come valutazioni di 120 settimane. Se due o più valutazioni vengono effettuate in questa finestra di tempo, sarà utilizzata la valutazione della risposta meno favorevole.
PFS è un endpoint di beneficio clinico accettato per i pazienti FL non precedentemente trattati ed è stata la base per la recente approvazione di rituximab in pazienti FL come terapia di mantenimento in questa popolazione (Salles 2011). Lo stato della progressione della malattia sarà valutata da IRC utilizzando i criteri dell'IWG (Cheson 1999) .
PFS è definito come il tempo dalla randomizzazione nello studio alla prima osservazione della progressione della malattia documentata o di decesso dovuto a qualsiasi causa.
Se un paziente non progredisce nella malattia o muore, PFS sarà censurato nell’ultima
ora dell'ultima visita con valutazione adeguata. Se un paziente ha ricevuto altri trattamenti anti-cancro per il linfoma follicolare prima di progressione, le valutazioni CT / MRI dovrebbero continuare come da programma fino alla progressione della malattia o alla morte che sarà considerato come evento.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the co-primary endpoint of the complete response (CR/CRu) rate at 120 weeks, one interim analysis and one primary analysis is pre-planned. The interim analysis will be performed for the first 200 patients, and the primary analysis for co-primary endpoint of complete response (CR/CRu) will be performed for the total of 644 patients. The purpose of the interim analysis is to check for futility to see if the trial needs to stop early.
Moreover, a first futility analysis will be done to evaluate the complete response (CR/CRu) rate as determined by IRC at 6 months of treatment for the first 200 patients.
PFS will be compared between the two treatment arms when the required 456 progress/relapse/death events are observed |
Per l’end-point co-primario del tasso di risposta completa (CR / CRu) a
120 settimane, una analisi ad interim ed una analisi primaria è pianificata..
L'analisi ad interim sarà eseguita per i primi 200 pazienti e l'analisi primaria per l’endpoint co-primario di completo di risposta completa (CR / CRu) verrà eseguita per il totale di 644 pazienti.
PFS sarà confrontato tra i due bracci di trattamento quando i richiesti 456 eventi di progressione/recidiva/morte saranno osservati
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Event Free Survival (EFS)
•Time to Next Anti-Lymphoma Treatment (TTNLT),
•Overall Survival (OS)
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Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
• Tempo di Avanti anti-linfoma Trattamento (TTNLT),
• sopravvivenza globale (OS)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
(EFS) will be measured from the date of randomization to the date of first documented progression, relapse, and initiation of a new anti-lymphoma treatment or death by any cause.
(TTNLT) will be measured from the date of randomization to the date of first documented administration of any new anti-lymphoma treatment (chemotherapy, radiotherapy, radio-immunotherapy, immunotherapy).
(OS) will be measured from date of randomization to the date of death. Patients who die, regardless of the cause of death, will be considered to have had an event. Patients who withdraw consent for the study will be considered censored at the time of withdrawal. |
EFS sarà misurata a partire dalla data di randomizzazione alla data di prima progressione documentata, recidiva, e l'avvio di un trattamento nuovo anti linfoma o morte per qualsiasi causa.
TTNLT sarà misurata a partire dalla data di randomizzazione alla data di prima somministrazione documentata di qualsiasi nuovo trattamento anti-linfoma (chemioterapia, radioterapia, radio-immunoterapia, immunoterapia).
OS sarà misurata dalla data di randomizzazione alla data del decesso.
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life |
| Qualità della vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| New Zealand |
| Portugal |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject undergoing the trial |
| LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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