| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage II-IV follicular lymphoma grade 1-3a not previously treated |
| Linfoma folicular em estadio II-IV grau 1-3a sem terapêutica prévia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular lymphoma in need of treatment |
| Linfoma folicular requerendo tratamento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016908 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016910 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016909 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to compare the efficacy of rituximab plus lenalidomide to rituximab plus chemotherapy followed by rituximab in patients with previously untreated follicular lymphoma. Efficacy determination will be based upon the co-primary endpoints of complete response (CR/CRu) rate at 120 weeks and PFS assessed by the IRC using the IWG (Cheson, 1999) criteria. |
| O objectivo primário do estudo consiste em comparar a eficácia e segurança de rituximab mais lenalidomida versus rituximab mais quimioterapia seguido por rituximab em indivíduos com linfoma folicular não previamente tratado. A determinação da eficácia será baseada nos parâmetros de avaliação finais co-primários de taxa de resposta completa (CR/CRu) às 120 semanas e PFS avaliado pelo IRC utilizando os critérios IWG (Cheson, 1999). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are:
o To compare the efficacy of rituximab plus lenalidomide versus rituximab plus chemotherapy followed by rituximab using other parameters of efficacy:
o The Complete Response (CR), Event Free Survival (EFS), Time to Next Anti-Lymphoma Treatment (TTNLT), and Overall Survival (OS).
To compare the safety of rituximab plus lenalidomide versus rituximab plus chemotherapy followed by rituximab |
Os objectivos secundários do estudo são:
o Comparar a eficácia de rituximab mais lenalidomida versus rituximab mais quimioterapia seguido por rituximab utilizando outros parâmetros de eficácia:
o A resposta completa (CR), Sobrevivência isenta de acidentes (EFS), Período de tempo até ao próximo tratamento anti-linfoma (TTNLT) e Sobrevivência global (OS).
Comparar a segunda-feira de rituximab mais lenalidomida versus rituximab mais quimioterapia seguido por rituximab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Objective:
Serum measurement of Immunoglobulins (A, M, G), Anti-tetanus and Anti-pneumococcal antibodies will be determined to compare the effects of Rituximab plus Lenalidomide versus Rituximab plus chemotherapy followed by Rituximab on immune competence. |
Objectivo:
Dosagem sérica de imunoglobulinas (A, M, G), Anti-tetânica e anti-pneumocócica será determinada para comparar os efeitos da Rituximab mais Lenalidomide contra Rituximab mais quimioterapia seguido por Rituximab na competência imunológica |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Histologically confirmed CD20+ follicular lymphoma grade 1, 2 or 3a
-Have no prior systemic treatment for lymphoma.
-Must be in need of treatment
-Bi-dimensionally measurable disease with at least one mass lesion > 2 cm that was not previously irradiated.
-Stage II, III or IV disease.
-Must be ? 18 years and sign an informed consent.
-Performance status ? 2 on the ECOG scale.
-Adequate hematological function
-Females of childbearing potential (FCBP) receiving lenalidomide must have two negative pregnancy tests . She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study therapy.
-Male patients receiving lenalidomide must practice complete abstinence or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 28 days following study drug discontinuation
-All patients receiving lenalidomide must have an understanding that the study drug could have a potential teratogenic risk.
-For all patients receiving Rituximab Women must not breast feed and must use effective contraception must not be pregnant and agree not to become pregnant during participation in the trial and during the 6 months thereafter. Men must agree not to father a child during participation in the trial and during the 6 months thereafter. |
1. Linfoma folicular CD20+ confirmado histologicamente de grau 1, 2 ou 3a conforme avaliado pelos investigadores:
• Deve estar disponível, para revisão central, uma amostra fixada em formol e embebida em parafina, colhida no prazo de 18 meses antes da assinatura do consentimento informado, e
• Deve estar disponível, para revisão central, uma biópsia da medula óssea colhida no prazo de 18 meses antes da assinatura do consentimento informado pelo doente.
2. Ausência de qualquer tratamento sistémico prévio para o linfoma.
3. Deve existir necessidade de tratamento conforme comprovado por pelo menos um dos seguintes critérios:
• Doença massiva, definida como:
o Massa ganglionar ou extra-ganglionar (à excepção do baço) > 7cm no seu maior diâmetro ou,
o envolvimento do de pelo menos 3 locais ganglionares ou extra-ganglionares (cada um com um diâmetro ≥ 3 cm)
• Presença de pelo menos um dos seguintes sintomas B:
o febre (> 38C) de etiologia não esclarecida
o suores nocturnos
o perda de peso superior a 10% nos 6 meses anteriores
• Esplenomegália sintomática
• Síndrome de compressão (ureteral, orbitário, gastrintestinal)
• Qualquer uma das citopénias seguintes, devida ao linfoma:
o hemoglobina < 10g/dL (6,25 mmol/L)
o plaquetas <100 x 109/L, ou
o contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L
• Derrame seroso pleural ou peritoneal (independentemente do conteúdo celular)
• LDH > LSN ou β2 microglobulina > LSN
4. Doença mensurável bidimensionalmente com pelo menos uma lesão tipo massa > 2 cm que não tenha sido previamente irradiada.
5. Doença em estadio II, III ou IV.
6. Deve ter ≥ 18 anos de idade e assinar um consentimento informado.
7. Estado de desempenho ≤ 2 na escala ECOG.
8. Função hematológica adequada (excepto nos casos em que as anomalias estejam relacionadas com a infiltração da medula óssea pelo linfoma) no prazo de 28 dias antes da assinatura do consentimento informado, incluindo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Contagem plaquetária ≥ 75 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (5 mmol/L)
9. Deve ser capaz de cumprir o esquema de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
10.As mulheres com potencial para engravidar (FCBP)† recebendo lenalidomida devem:
Apresentar dois testes de gravidez negativos conforme verificado pelo médico do estudo antes da terapêutica inicial do estudo. Devem concordar com a realização de testes de gravidez no decurso do estudo e depois do final da terapêutica do estudo. Isto aplica-se mesmo se a doente praticar uma completa abstinência do contacto heterossexual.
Comprometer-se com abstinência do contacto heterossexual (o que deve ser revisto mensalmente) ou concordar em usar e estar em condições de concordar com contracepção eficaz sem interrupção, 28 dias antes de iniciar o fármaco do estudo, durante a terapêutica do estudo (incluindo interrupções da administração) e durante 28 dias depois da suspensão da terapêutica do estudo.
11. Os doentes do sexo masculino recebendo lenalidomida devem†::
Praticar abstinência sexual completa ou concordar em utilizar o preservativo durante o contacto sexual com uma mulher grávida ou mulher com potencial para engravidar durante a participação no estudo, durante as interrupções da administração e durante um período mínimo de 28 dias depois da suspensão do fármaco do estudo, mesmo que tenham sido submetidos a vasectomia com sucesso.
Concordar em não doar sémen durante a terapêutica com o fármaco do estudo e durante 28 dias depois da suspensão da terapêutica com o fármaco do estudo.
12. Todos os doentes recebendo lenalidomida devem:
Compreender que o fármaco do estudo pode ter potencial risco teratogénico.
Concordar em se abster da doação de sangue durante a terapêutica com o fármaco do estudo e durante 28 dias depois da suspensão da terapêutica com o fármaco do estudo.
Concordar em não partilhar o fármaco do estudo com outras pessoas.
Concordar em receber aconselhamento sobre as precauções a ter na gravidez e sobre o risco da exposição fetal
As mulheres têm que concordar em se abster de amamentar durante a participação no estudo e durante um período mínimo de 28 dias depois da suspensão do fármaco do estudo.
13. Para todos os doentes recebendo Rituximab:
As mulheres não devem amamentar e devem utilizar um meio de contracepção eficaz, não devem estar grávidas e devem concordar em não engravidar durante a participação no ensaio e durante os 6 meses subsequentes. Os homens devem concordar em não gerar um filho durante a participação no ensaio e durante os 6 meses subsequentes.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Clinical evidence of transformed lymphoma by investigator assessment
-Grade 3b follicular lymphoma
-Patients taking corticosteroids during the last 4 weeks
-Major surgery within 28 days prior to signing informed consent
-Seropositive for or active viral infection with hepatitis B virus (HBV)
-Known seropositive for, or active infection hepatitis C virus (HCV)
-Known seropositive for, or active viral infection with HIV
-Life expectancy < 6 months
-Known sensitivity or allergy to murine products
-Prior history of malignancies, unless the subject has been free of the disease for ? 10 years. Exceptions include a history of previously treated Localized non-melanoma skin cancer or Carcinoma in situ of the cervix
-Prior use of lenalidomide
-Neuropathy > Grade 1
-Presence or history of CNS involvement by lymphoma
-Patients who are at a high risk for a thromboembolic event and are not willing to take venous thromboembolic (VTE) prophylaxis
-Uncontrolled intercurrent illness
-Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from signing the informed consent form.
-Pregnant or lactating females
-Any condition, including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study, or which confounds the ability to interpret data from the study. |
1. Evidência clínica de linfoma transformado, de acordo com a avaliação do investigador.
2. Linfoma folicular de grau 3b.
3. Doentes recebendo corticóides durante as últimas 4 semanas, excepto nos casos em que tenham sido administrados numa dose equivalente a ≤ 10 mg/dia de prednisona (no decurso destas 4 semanas).
4. Cirurgia major (excluindo biópsia de gânglios linfáticos) no prazo de 28 dias antes da assinatura do consentimento informado.
5. Seropositivo para ou infecção viral activa com o vírus da hepatite B (VHB):
• Positivo para HBsAg
• Negativo para HBsAg, positivo para anti-HBs e/ou positivo para anti-HBc e ADN viral detectável
Nota:
• Os doentes negativos para HBsAg, positivos para anti-HBs e/ou positivos para anti-HBc mas negativos para o ADN viral são elegíveis
• Os doentes que são seropositivos devido a uma história de vacina contra a hepatite B são elegíveis.
6. Seropositivo comprovado para ou infecção activa com o vírus da hepatite C (VHC).
7. Seropositivo comprovado para ou infecção viral activa pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).
8. Esperança de vida inferior a 6 meses.
9. Sensibilidade ou alergia comprovadas a produtos de origem murina.
10. Antecedentes de malignidades, diferentes de linfoma folicular, excepto se o doente tiver estado livre da doença durante um período ≥10 anos. Entre as excepções inclui-se uma história de patologia previamente tratada como:
a. Cancro cutâneo localizado que não o melanoma
b. Carcinoma in situ do colo do útero
11. Utilização prévia de lenalidomida.
12. Neuropatia > grau 1.
13. Presença ou história de envolvimento do SNC pelo linfoma.
14. Doentes com risco elevado para a ocorrência de um acidente tromboembólico e que não estão dispostos a receber profilaxia contra o tromboembolismo venoso (TEV).
15. Quaisquer das anomalias laboratoriais seguintes:
• níveis séricos de transaminase do aspartato (AST/SGOT) ou transaminase da alanina (ALT/SGPT) > 3x o limite superior do normal (LSN), excepto em doentes com envolvimento hepático ou pancreático documentado pelo linfoma.
• bilirrubina total > 2,0 mg/dl (34 μmol/L), excepto em casos de Síndrome de Gilberts e de envolvimento hepático documentado pelo linfoma
• depuração da creatinina < 30 ml/min
16. Doença intercorrente não controlada.
17. Qualquer estado clínico grave, anomalia laboratorial, ou doença psiquiátrica que impeça o doente de assinar o impresso de consentimento informado.
18. Mulheres grávidas ou a amamentar.
19. Qualquer situação, incluindo a presença de anomalias laboratoriais, que coloque o doente num risco inaceitável caso participe no estudo ou que confunda a capacidade para interpretar os dados do estudo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The tumor response data will be assessed by the IRC using the IWG (Cheson 1999) criteria. Based on the CT/MRI schedule, any assessments in a time window of 120 weeks ± 4 weeks are qualified as the 120 weeks assessments. If two or more assessments are performed in this time window, the assessment with the least favorable response will be used.
PFS is an accepted endpoint of clinical benefit for previously untreated FL patient and was the basis for the recent approval of rituximab maintenance in this population (Salles 2011). The disease progression status will be assessed by IRC using the IWG (Cheson 1999) criteria. PFS is defined as the time from randomization into the study to the first observation of documented disease progression or death due to any cause. If a patient has not progressed or died, PFS will be censored at the time of last visit with adequate assessment. If a patient received other anti-cancer treatment for follicular lymphoma before progression, the CT/MRI assessments should continue as scheduled until disease progression or death which will be counted as events. |
| As co-variáveis primárias de eficácia são a taxa de resposta completa (RC/RCnc) e SLP (sobrevida livre de progressão). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For co-primary endpoint of the complete response (CR/CRu) at
120 weeks.
- First interim analysis when the first 200 patients have their response
assessment done at 6 months
- Second interim analysis when the first 200 patients have their
response assessment done at 120 weeks
- Primary analysis will be performed when all randomized patients have
their response assessment done at 120 weeks
PFS:
- Interim analysis at the time-point when the co-primary endpoint
CR/CRu rate at 120 weeks is reported, i.e. when all randomized patients have their response assessment done at 120 weeks.
- Final analysis at the time-point when the required 456
progression/relapse/death events have occurred among all randomized
patients. |
Para o critério de co-primário de resposta completa (CRO / CRU) para
120 semanas.
- Primeira análise interina quando os primeiros 200 pacientes têm
sua avaliação da resposta dada aos 6 meses.
- Análise interina segundo lugar, quando os primeiros 200 pacientes têm
sua avaliação da resposta dada a 120 semanas.
- A análise primária foi realizada quando todos os pacientes avaliação têm randomizado da resposta fez 120 semanas.
PFS:
- Análise intermédia quando o ponto final do endpoint primário CR / Cru 120 semanas é relatado.
- A análise final, quando ocorreram 456 eventos progressão |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Complete Response (CR)
- Event Free Survival (EFS)
- Time to Next Anti-Lymphoma Treatment (TTNLT),
- Overall Survival (OS) |
- resposta completa (CR),
- Sobrevida livre de eventos (SLE)
- Tempo para o próximo tratamento anti-linfoma (TPPTL)
- Sobrevida global (SG) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
(CR) at 120 weeks, (EFS) will be measured from the date of randomization to the date of first documented progression, relapse, and initiation of a new anti-lymphoma treatment or death by any cause.
(TTNLT) will be measured from the date of randomization to the date of first documented administration of any new anti-lymphoma treatment (chemotherapy, radiotherapy, radio-immunotherapy, immunotherapy).
(OS) will be measured from date of randomization to the date of death. Patients who die, regardless of the cause of death, will be considered to have had an event. Patients who withdraw consent for the study will be considered censored at the time of withdrawal. |
Resposta Completa (CR) a 120 semanas, (SLE) ser medido a partir da data da randomização para a data em que é relatado progressão, recaída, o início de um novo tratamento para o linfoma ou morte por qualquer causa.
(TPPTL) ser medido a partir da data da randomização até à data da primeira administração de terapia de linfoma (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, rádio-imunoterapia)
(SG) ser medido a partir da data da randomização até à data da morte |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life |
| Qualidade de vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| New Zealand |
| Portugal |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS: Last visit of the last subject undergoing the trial |
| LVLS: Última visita do estudo do último paciente inscrito |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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