Clinical Trial Results:
A prospective, randomised, open-label phase IIb clinical trial assessing the effect of pegylated Interferon alfa-2a (Pegasys®) 180 µg once weekly for 48 weeks in addition to an ongoing nucelos(t)ide based treatment on quantitative HBsAg levels in patients with chronic HBeAg-negative hepatitis B
Summary
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EudraCT number |
2011-002812-10 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
29 Mar 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 Apr 2022
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First version publication date |
25 Apr 2022
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PADD-ON
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz
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Sponsor organisation address |
Langenbeckstraße 1, Mainz, Germany, 55131
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Public contact |
Peter Galle, University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz, 0049 06131177275, peter.galle@unimedizin-mainz.de
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Scientific contact |
Peter Galle, University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz, 0049 06131177275, peter.galle@unimedizin-mainz.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Mar 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Mar 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Mar 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the trial is to investigate whether the add-on of pegylated interferon alfa-2a to a continued treatment with nucleos(t)ide analogues increases the percentage of patients who have significant decrease (≥1log10) of HBs-antigen after 48 weeks.
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Protection of trial subjects |
All patients were insured according to §40 AMG requirements. Assessment of safety and tolerability by documentation of adverse events and serious adverse events. The study fulfills all ethical standards according to the independent ethics committee (IEC), such as GCP, Federal Data Protection Law and the Declaration of Helsinki (DoH). To evaluate safety and tolerability of pegylated interferon alfa-2a when combined with tenofovir, entecavir, lamivudine, adefovir, or a combination of lamivudine or entecavir with adefovir or tenofovir the following data was collected: adverse events, vital signs, physical examination, laboratory test abnormalities, laboratory test value changes over time.
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Background therapy |
Treatment with nucleos(t)ides. | ||
Evidence for comparator |
Treatment with nucleos(t)ide analogues partly restores HBV directed immune responses and reduces HBsAg levels during long-term administration, with the newer drugs being more potent. Therefore the nucleos(t)ides analogues lamivudine, adefovir, entecavir, tenofovir or a combination thereof were chosen as active comparator. Due to the increased neurotoxicity of pegylated interferon alfa-2a when combined with telbivudine in a previous study, use of telbivudine was not allowed. Recent data further support that interferon treatment is even more effective in preventing HBV associated complications than high potent nucleos(t)ide analogues. This included a better prevention of cirrhosis and hepatocellular carcinoma following interferon treatment compared to an ongoing entecavir therapy. We may speculate that interferon induces a sustaining immunological surveillance of HBV infection, which positively affects long-term prognosis. Other studies have investigated an add-on interferon approach in the setting of HBeAg positive hepatitis B and provide additional evidence for this novel approach. However, stopping stable nucleos(t)ide therapy has emerged as simple and safe alternative to promote HBsAg clearance by an endogenous inflammatory flare during therapy discontinuation. | ||
Actual start date of recruitment |
03 Sep 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 201
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Worldwide total number of subjects |
201
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EEA total number of subjects |
201
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
199
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From 65 to 84 years |
2
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment and treatment of subjects were performed in 24 trial sites in Germany. Originally it was planned to replace patients who dropped out of the study before receiving any trial treatment, but further recruitment was not possible. Therefore not all randomized 170 patients could be included in the mITT population and the primary analysis. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
There was an individual screening period of approximately 4 weeks. After randomisation, the treatment period took 48 weeks. Follow-up continued for another 24 weeks (72 weeks in total). | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
201 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects completed |
170 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Meeting any eclusion criterion: 15 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Reason: Number of subjects |
Violation of inclusion criteria: 16 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Treatment
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Intervention Group (Pegasys®) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
The group received addiotional treatment with Pegasys in the following treatment period. After the treatment period, both groups were treated with the standard therapeutic use of Nucleos(t)ides. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
pegylated interferon alfa-2a
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
In this trial the dosage and duration of Pegasys® is 180 micrograms once weekly for 48 weeks by subcutaneous administration in the abdomen or thigh which is consistent with the recommended dosage and duration for both HBeAg-positive and –negative chronic hepatitis B. Temporary interruptions of study drug(s) administration are discouraged; patients are to remain on treatment for the entire duration of the trial; and the dose of peg-IFN should not be changed during the trial, unless dose reduction is indicated because of laboratory abnormalities/adverse events (c.f. Section 4.1.8 for instructions for dose reduction). The patients must be counselled regarding the importance of not missing doses of peg-IFN.
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Arm title
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Control Group | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Group receiving the standard nucleos(t)ide treatment without the add-on drug [pegylated Interferon alfa-2a (Pegasys®)]. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
nucleos(t)ides
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
amivudine, adefovir, entecavir, tenofovir or one of the following combinations: lamivudine/adefovir, lamivudine/tenofovir, entecavir/adefovir or entecavir/tenof
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dose and administration according to individual summary of product characteristics.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Baseline values were collected before randomization after a screening procedure. |
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Period 2
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Period 2 title |
Follow Up
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Intervention Group (Pegasys®) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
The group received addiotional treatment with Pegasys in the following treatment period. After the treatment period, both groups were treated with the standard therapeutic use of Nucleos(t)ides. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
pegylated interferon alfa-2a
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection in pre-filled syringe
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
In this trial the dosage and duration of Pegasys® is 180 micrograms once weekly for 48 weeks by subcutaneous administration in the abdomen or thigh which is consistent with the recommended dosage and duration for both HBeAg-positive and –negative chronic hepatitis B. Temporary interruptions of study drug(s) administration are discouraged; patients are to remain on treatment for the entire duration of the trial; and the dose of peg-IFN should not be changed during the trial, unless dose reduction is indicated because of laboratory abnormalities/adverse events (c.f. Section 4.1.8 for instructions for dose reduction). The patients must be counselled regarding the importance of not missing doses of peg-IFN.
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Notes [2] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: The numbers from the safety population were used for reporting. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Intervention Group (Pegasys®)
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Reporting group description |
The group received addiotional treatment with Pegasys in the following treatment period. After the treatment period, both groups were treated with the standard therapeutic use of Nucleos(t)ides. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Control Group
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Reporting group description |
Group receiving the standard nucleos(t)ide treatment without the add-on drug [pegylated Interferon alfa-2a (Pegasys®)]. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Intervention Group (Pegasys®)
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Reporting group description |
The group received addiotional treatment with Pegasys in the following treatment period. After the treatment period, both groups were treated with the standard therapeutic use of Nucleos(t)ides. | ||
Reporting group title |
Control Group
|
||
Reporting group description |
Group receiving the standard nucleos(t)ide treatment without the add-on drug [pegylated Interferon alfa-2a (Pegasys®)]. | ||
Reporting group title |
Intervention Group (Pegasys®)
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Reporting group description |
The group received addiotional treatment with Pegasys in the following treatment period. After the treatment period, both groups were treated with the standard therapeutic use of Nucleos(t)ides. |
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End point title |
Objective response after 48 weeks | ||||||||||||||||||
End point description |
The primary endpoint was the objective response after 48 weeks of combination therapy. The response is defined as a confirmed reduction of ≥ 1 log10 in HBsAg compared to baseline. Missing values of the primary variable were carried forward in the main Analysis and the first sensitivity analysis. In the second sensitivity analysis drop-outs before week 48 were considered as non-responders, includingpatients with missing baseline values.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The primary endpoint was the objective response after 48 weeks of combination therapy. Objective response is defined as confirmed reduction of ≥ 1 log10 in HBsAg compared to baseline.
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Statistical analysis title |
Response of HBs Antigen after 48 weeks | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Intervention Group (Pegasys®) v Control Group
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Number of subjects included in analysis |
165
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Decline of HBs antigen at week 12 (mITT) | ||||||||||||
End point description |
Differences between screening after 12 weeks compared to baseline. Modified Intention-to-treat (mITT) population was investigated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 weeks.
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Notes [1] - modified Intention-to-treat (mITT) population. [2] - modified Intention-to-treat (mITT) population. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Decline of HBs antigen at week 24 (mITT) | ||||||||||||
End point description |
Differences between screening after 24 weeks compared to baseline. Modified Intention-to-treat (mITT) population was investigated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Patients with minimum 10% HBsAg loss at week 24 (compared to baseline) | ||||||||||||||||||
End point description |
Decline of HBs antigen rate at week 24 at least 10% compared to baseline.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks.
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Statistical analysis title |
Fisher's Exact test | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Intervention Group (Pegasys®) v Control Group
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Number of subjects included in analysis |
165
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1799 | ||||||||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
HBsAg seroconversion detected | |||||||||||||||
End point description |
HBsAg seroconversion was defined as percentage of subjects who became HBsAg negative
(<10 IU/ml) and anti-HBs positive (≥10 IU/l) at least once during the observation period
(baseline - EoFU).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
HBsAg seroconversion defined as percentage of subjects who became HBsAg negative and anti-HBs
positive during the observation period
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Visit when HBsAg seroconversion was detected | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Visit when HBs antigen seroconversion was first detected
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
During the whole study period.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Seroconversion at end of follow-up | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 48-72.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
HBsAg levels at all measurement times | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Decline of HBs antigen at week 36 (mITT) | ||||||||||||
End point description |
36 Weeks.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Differences between screening after 36 weeks compared to baseline. Modified Intention-to-treat (mITT) population was investigated.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Decline of HBs antigen at week 48 (mITT) | ||||||||||||
End point description |
Differences between screening after 48 weeks compared to baseline. Modified Intention-to-treat (mITT) population was investigated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
48 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Decline of HBs antigen at week 72 (mITT) | ||||||||||||
End point description |
Differences between screening after 72 weeks compared to baseline. Modified Intention-to-treat (mITT) population was investigated.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
72 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Systolic Blood pressure week 24 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Systolic Blood pressure week 36 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
36 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Systolic Blood Pressure (EoT) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
48 weeks/ end of study.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Pulse (EoT) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of trial. 48 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
body weight week 12 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 12.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
body weight week 24 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
body weight week 36 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
36 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
body weight (EoT) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of Trial. 48 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
BMI week 12 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
BMI week 24 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
BMI week 36 | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 36.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
BMI (EoT) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
End of Trial. 48 weeks.
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
In this trial, the period of observation for adverse events extended from the time the subject had signed the informed consent document up to the end of follow up at week 72 (visit 15 of the treatment group or visit 7 of the control group).
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Adverse event reporting additional description |
If the investigator detected a serious adverse event after the period of observation, considering the event possibly related to this trial, he should contact the sponsor to determine how the adverse event should be documented & reported. Serious adverse events had to be immediately (within 24h of the investigator’s awareness) reported to IZKS Mainz
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Intervention Group (Pegasys®)
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Reporting group description |
The group received addiotional treatment with Pegasys in the following treatment period. After the treatment period, both groups were treated with the standard therapeutic use of Nucleos(t)ides. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Control Group
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Reporting group description |
Group receiving the standard nucleos(t)ide treatment without the add-on drug [pegylated Interferon alfa-2a (Pegasys®)]. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Dec 2011 |
Added following inclusion criteria:
-Treatment with a nucleos(t)ide regimen (lamivudine, adefovir, entecavir, tenofovir or one of the following combinations: lamivudine/adefovir, lamivudine/tenofovir, entecavir/adefovir or entecavir/tenofovir) and a fully suppressed viral load for at least 12 months (below limit of detection in conventional HBV-PCR assays, i.e. <116 copies/ml).
Added following exclusion criteria:
-Preexisting polyneuropathy
-If polyneuropathy develops and is confirmed by a neurologist, withdrawal will be discussed according to severity of the symptoms
Declared the following as secondary objectives:
-To evaluate safety and tolerability of pegylated interferon alfa-2a when combined with tenofovir, entecavir, lamivudine, adefovir, or a combination of lamivudine or entecavir with adefovir or tenofovir.
Added the following information to the basic treatment section:
The known dosing instructions, contraindications, side effects and risks for each drug must be taken into account accoring to the maufacturers’ recommendations. Regular laboratory and clinical assessments throughout the course of this study are to provide adequate monitoring of potential toxicities.
Added the following info on physical examination:
As an increased incidence of polyneuropathy was observed during combination therapy with pegylated interferon alfa-2a and telbivudine, special attention should be paid to the development of polyneuropathy or other neurological symptoms in subjects on combination therapy. Investigators need to question patients about development of hyp- or dysesthesia, muscle weakness or any other neurological symptoms. If neurological symptoms occur, they need to be documented as adverse events, and the patients will then be referred to a neurologist for further examination.
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19 Apr 2013 |
The amendment contains the change of:
- the coordinating investigator
- the inclusion criterion “HBsAg ≥1000 IU/ml” to “HBsAg ≥100 IU/ml”
- the following exclusion criteria:
- Decompensated liver disease, or history of decompensated liver disease, as evidenced by ascites, portal hypertension, jaundice or hepatic encephalopathy, coagulopathy, varices, history of varicose bleeding, or any othe clinical evidence of decompensation. (Patients with stable liver cirrhosis are eligible for this study, if a history of decompensated liver disease as outlined above has been excluded.)
-Usage of any investigational drugs within 3 months before enrolment
removed: Histologically proven liver cirrhosis (exclusion criteria). Earlier: Usage of any investigational drugs within 12 months before enrolment. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |