E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced Follicular Lymphoma |
Linfoma folicular avanzado |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10016910 |
E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10016909 |
E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III stage III |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate that CT-P10 is equivalent to MabThera in terms of efficacy as determined by the complete response (CR) rate (CR plus unconfirmed CR) according to the 1999 International Working Group (IWG) criteria in previously untreated patients with advanced (stage III-IV), CD20+, FL. |
Demostrar que CT-P10 es equivalente a MabThera en términos de eficacia según la tasa de RC (RC más RCn) de acuerdo con los criterios del IWG de 1999 en pacientes con LF CD20+ avanzado (estadio III-IV) que no han recibido tratamiento previo |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate additional efficacy parameters, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and overall safety of CT-P10 in comparison with MabThera for up to 81 weeks of treatment. |
Evaluar los parámetros adicionales de la eficacia, farmacocinética y farmacodinámica y la seguridad global de CT-P10 en comparación con MabThera. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Each patient must meet all of the following criteria to be enrolled in this study: 1. Patient is male or female between 18 and 75 years old, inclusive. 2. Patient has histologically confirmed FL according to the Revised European-American Lymphoma/World Health Organization classification; grades 1 to 3 based on local practice. 3. Patient has at least 1 measurable tumor mass (greater than 1.5 cm in the longest dimension or 1.1 to 1.5 cm in the longest dimension and greater than 1.0 cm in the shortest axis) that has not previously been irradiated. 4. Patient has confirmed CD20+ lymphoma, as assessed by central laboratory review. (Tissue obtained within 6 months before Day 1 of Cycle 1 will be reviewed by a central independent reviewer to detect pathological type.) 5. Patient has Ann Arbor stage III or IV disease. 6. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 to 2. 7. Patient has a life expectancy of more than 6 months. 8. Patient needs treatment for FL in the opinion of the participating clinician. 9. For both male and female patients and their partners of childbearing potential, patient agrees to use one of the following medically acceptable methods of contraception during the course of the study and for 6 months following discontinuation of study treatment (excluding women who are not of childbearing potential and men who have been sterilized): - Barrier contraceptives (male condom, female condom or diaphragm with a spermicidal gel) - Hormonal contraceptives (implants, injectables, combination oral contraceptives, transdermal patches, or contraceptive rings) - Intrauterine devices. Male and female patients and their partners who have been surgically sterilized for less than 6 months prior to study entry must agree to use 1 medically acceptable method of contraception. Menopausal females must have experienced their last period more than 12 months prior to study entry (ie, when the informed consent form [ICF] is signed) to be classified as not of childbearing potential. 10. For both premenopausal women and women who are less than 2 years after the onset of menopause, patient has a negative serum pregnancy test during the Screening Period or within 4 weeks before Day 1 of Cycle 1 of study treatment. 11. Patient has adequate bone marrow, hepatic, and renal function reserve as evidenced by: - hemoglobin level of > or = 10 g/dL - absolute neutrophil count of > or =1500/microL - platelet count of > or =100 000/microL - total bilirubin level of < or = 2.0 mg/dL - aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase levels of < or = 3 times the upper limit of normal (ULN) for the reference laboratory (< or = 5 × ULN for the reference laboratory with known hepatic involvement by lymphoma) - A serum creatinine level of < or = 1.5 × ULN for the reference laboratory, or a calculated creatinine clearance by the Cockroft-Gault equation (Rostoker et al 2007) of > or = 50 mL/min. 12. Patient is able to understand verbal and written instructions and can comply with all study requirements. 13. Patient is informed, given ample time and opportunity to read and understand about participation in the study, and has signed and dated the written ICF. |
Todos los pacientes deben cumplir la totalidad de los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio: 1. El paciente es hombre o mujer de entre 18 y 75 años de edad, ambos inclusive. 2. El paciente tiene LF confirmado histológicamente según la Clasificación Revisada Europeo-Americana del Linfoma/Organización Mundial de la Salud (OMS); grados del 1 al 3 según la revisión del laboratorio central. 3. El paciente tiene al menos una masa tumoral medible (mayor de 1,5 cm en la dimensión más larga o de 1,1 a 1,5 cm en la dimensión más larga y superior a 1,0 cm en el eje más corto) que no se ha irradiado anteriormente. 4. El paciente presenta linfoma CD20+ confirmado según la evaluación del laboratorio central. (El tejido obtenido en los seis meses previos al día 1 del ciclo 1 será revisado por un revisor central independiente para detectar el tipo patológico.) 5. El paciente tiene enfermedad de estadio III o IV de Ann Arbor. 6. El paciente muestra un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de entre 0 y 2. 7. El paciente tiene una esperanza de vida superior a seis meses. 8. El paciente necesita tratamiento para el LF en opinión del médico participante. 9. En caso de pacientes de ambos sexos y sus parejas en edad fértil, el paciente accede a utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el transcurso del estudio y durante los seis meses posteriores a la retirada del tratamiento del estudio (excluyendo a las mujeres que no están en edad fértil y a los varones esterilizados): - Anticonceptivos de barrera (condón masculino, condón femenino o diafragma con gel espermicida) - Anticonceptivos hormonales (implantes, inyectables, anticonceptivos orales de combinación, parches transdérmicos o anillos anticonceptivos) - Dispositivos intrauterinos. Los pacientes de sexo masculino y femenino y sus parejas que hayan sido esterilizados quirúrgicamente menos de seis meses antes de su inclusión en el estudio deben acceder a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable. Las mujeres menopáusicas deben haber tenido su última menstruación más de 12 meses antes de su inclusión en el estudio (esto es, cuando se firma el formulario de consentimiento informado [FCI]) para que se considere que no están en edad fértil. 10. En mujeres premenopáusicas y mujeres que hayan iniciado la menopausia menos de dos años atrás, la paciente ha obtenido un resultado negativo de una prueba de embarazo en suero durante la fase de selección o en las cuatro semanas previas al día 1 del ciclo 1 del tratamiento del estudio. 11. El paciente tiene una reserva suficiente de la función medular ósea, hepática y renal, demostrada por: - valor de hemoglobina > ó =10 g/dl - cifra absoluta de neutrófilos > ó =1500/microl - cifra de plaquetas > ó =100.000/microl - valor de bilirrubina total < ó = 2,0mg/dl - valores de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < ó = 3 veces el límite superior normal (LSN) para el laboratorio de referencia (< ó =5 ×LSN para el laboratorio de referencia en caso de afectación hepática conocida por linfoma) - Valor de creatinina sérica < ó = 1,5 × LSN para el laboratorio de referencia, o aclaramiento de la creatinina calculado mediante la ecuación de Cockroft-Gault (Rostoker et ál. 2007) > ó = 50 ml/min. 12. El paciente puede comprender las instrucciones verbales y escritas y es capaz de cumplir todos los requisitos del estudio. 13. El paciente ha sido informado, dispone del tiempo suficiente para leer y comprender la información sobre su participación en el estudio y ha firmado y fechado el FCI. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has allergies or hypersensitivity to murine, chimeric, human or humanized proteins, cyclophosphamide, vincristine, or prednisone. 2. Patient has evidence of histologically transformation to high-grade or diffuse large B cell lymphoma. 3. Patient has known central nervous system involvement. 4. Patient has received previous treatment for non-Hodgkin's lymphoma. 5. Patient has had recent radiotherapy or major surgery within 4 weeks before Day 1 of Cycle 1, except lymph node biopsy. 6. Patient has a current diagnosis of tuberculosis (TB) defined by chest x-ray or other severe infections, such as sepsis, abscesses, or opportunistic infections. 7. Patient has a known infection with human immunodeficiency virus, hepatitis B, or hepatitis C infection. (carriers of hepatitis B are not permitted to enroll into the study). 8. Patient has New York Heart Association class III or IV heart failure, severe uncontrolled cardiac disease (unstable angina, arrhythmias, clinically significant electrocardiogram [ECG] abnormalities), or myocardial infarction within the previous 6 months prior to the date of consent. 9. Patient has any malignancy other than non-Hodgkin's lymphoma, except adequately treated squamous or basal cell carcinoma of the skin or cervical carcinoma in situ, within the previous 3 years before the ICF is signed. 10. Patient has a current or recent (within 30 days before the ICF is signed) treatment with any other investigational medicinal product or device. 11. Patient has diabetes mellitus, except well-controlled type 2 diabetes mellitus. Well-controlled type 2 diabetes mellitus will be judged by each investigator. 12. Patient is pregnant or lactating. Patients who are planning to be pregnant or to breastfeed before, during, or within 12 months after the last infusion of study treatment are not permitted to enroll into the study. 13. Patient is taking a live or live-attenuated vaccine within 8 weeks before Day 1 of Cycle 1 of study treatment or a killed vaccine within 4 weeks before Day 1 of Cycle 1 of study treatment. Live or live-attenuated vaccines are not permitted during the study. 14. Patient has evidence of any other coexisting disease or medical or psychological condition, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates use of an investigational product, or patient is a high risk for treatment complications. |
1. El paciente tiene alergia o hipersensibilidad a las proteínas murinas, híbridas, humanas o humanizadas, a la ciclofosfamida, a la vincristina o a la prednisona. 2. El paciente muestra signos de transformación histológica a linfoma de células B grandes de alto grado o difuso. 3. El paciente presenta afectación conocida del sistema nervioso central. 4. El paciente ha recibido tratamiento previo para LNH. 5. El paciente se ha sometido a radioterapia u operación de cirugía mayor recientemente en las cuatro semanas previas al día 1 del ciclo 1, excepto biopsia de ganglio linfático. 6. El paciente tiene un diagnóstico actual de tuberculosis (TB) definido por radiografía torácica u otras infecciones graves, como septicemia, abscesos o infecciones oportunistas. 7. El paciente presenta infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C. (Los portadores del virus de la hepatitis B no pueden ser incluidos en el estudio.). 8. El paciente tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (New York Heart Association, NYHA), cardiopatía no controlada grave (angina inestable, arritmias, anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma [ECG]) o infarto de miocardio en los seis meses previos a la fecha del consentimiento. 9. El paciente presenta cualquier cáncer distinto de LNH, excepto carcinoma espinocelular o basocelular de la piel o carcinoma cervical in situ adecuadamente tratados, en los tres años previos a la firma del FCI. 10. El paciente recibe o ha recibido tratamiento recientemente (en los 30 días previos a la firma del FCI) con cualquier producto o dispositivo en fase de investigación clínica. 11. El paciente tiene diabetes mellitus, excepto diabetes mellitus de tipo 2 bien controlada. Cada investigador juzgará si la diabetes mellitus de tipo 2 está bien controlada. 12. La paciente está embarazada o dando el pecho. Las pacientes que prevean quedarse embarazadas o dar el pecho antes, durante o en los 12 meses posteriores a la última infusión del tratamiento del estudio no pueden ser incluidas en el estudio. 13. El paciente está recibiendo una vacuna viva o atenuada en las ocho semanas previas al día 1 del ciclo 1 del tratamiento del estudio o una vacuna inactivada en las cuatro semanas previas al día 1 del ciclo 1 del tratamiento del estudio. Las vacunas vivas o atenuadas no están permitidas durante el estudio. 14. El paciente muestra signos de cualquier otra enfermedad o afección médica o psicológica coexistente, disfunción metabólica, hallazgo de la exploración física o hallazgo analítico clínico que haga sospechar de la presencia de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un producto en fase de investigación clínica, o el paciente presenta un riesgo elevado de complicaciones del tratamiento. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint will be the CR rate (CR plus CRu) according to the 1999 IWG |
La variable principal de eficacia será la tasa de respuesta completa (RC) (RC más RCn) según los criterios de IWG de 1999. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
8 cycles in the Core Study Period (24 weeks) of study treatment. |
8 ciclos en el estudio principal (24 semanas) del tratamiento del estudio. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall response rates (according to the 1999 IWG criteria [Appendix 6.5] and the 2007 IWG criteria [Appendix 6.6]) - PFS, defined as the interval between randomization and disease progression, or death from any cause (Cheson et al 2007) - TTP, defined as the interval between randomization and progression, relapse after complete remission, or death as a result of lymphoma (Cheson et al 2007) - Time to treatment failure (TTF), defined as the time between randomization and discontinuation of treatment for any reason: progressive disease, toxicity, patient preference, institution of a new anti lymphoma treatment without documented progression, or death from any cause (Cheson et al 2007) - Response duration, measured from the time when criteria for response (ie, CR or PR) is met, for which the event is the first documentation of relapse or progression (Cheson et al 2007) - Disease-free survival (DFS), measured from the time of occurrence of attained CR to disease recurrence or death as a result of lymphoma or acute toxicity of treatment (Cheson et al 2007) - OS, defined as the interval between randomization and death from any cause (Cheson et al 2007). |
- Tasas de respuesta global (según los criterios IWG [Apéndice 6.5] y los criterios IWG 2007 [Apéndice 6.6]) -SLP, definida como el intervalo entre la aleatorización y la progresión de la enfermedad, o la muerte por cualquier causa (Cheson et al 2007) - TTP, definido como el intervalo entre la aleatorización y la progresión, recaída después de la remisión completa o muerte como resultado del linfoma (Cheson et al 2007). - Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), definido como el tiempo entre la aleatorización y la discontinuación del tratamiento por cualquier motivo: enfermedad progresiva, toxicidad, preferencia del paciente, instauración de un nuevo tratamiento contra el linfoma sin progresión documentada, o muerte por cualquier causa (Cheson et al 2007) - Duración de la respuesta, medida desde el tiempo en el que se cumplen los criterios para la respuesta (esto es, RC o RP), para el que el acontecimiento es la primera documentación de recidiva o progresión (Cheson et al 2007) - Supervivencia sin enfermedad (SSE), determinada desde el momento de la aparición de la RC conseguida hasta la recurrencia de la enfermedad o la muerte como resultado del linfoma o toxicidad aguda del tratamiento (Cheson et al 2007). - Supervicencia global (SG), definida como el intervalo entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa (Cheson et al 2007). |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary efficacy endpoints include overall response rate during the Core Study Period, Maintenance Study Period, and Follow-up Period |
Las variables secundarias de eficacia incluyen la tasa de respuesta global durante el periodo del estudio principal, el periodo de mantenimiento y el periodo de seguimiento |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 180 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belarus |
Brazil |
Bulgaria |
Georgia |
Greece |
Hungary |
Iceland |
India |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Latvia |
Lithuania |
Mexico |
Netherlands |
Peru |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Serbia |
South Africa |
Spain |
Ukraine |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the date on which the last patient completes the last visit. |
El final del estudio se define como la fecha en la que el último paciente completa la última visita. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |