E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced hepacellular carcinoma (HCC) |
Carcinoma hepatocelular avanzado (CHC) |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hepatic cancer |
Cáncer hepático |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the overall survival (OS) of repeated slow IV infusions of 20 or 30 mg/m2 DT to the Best Standard of Care (BSC) in patients with advanced HCC after failure or intolerance to Sorafenib. |
Comparar la supervivencia global (SG) de infusiones i.v. repetidas lentas de 20 mg/m2 o 30 mg/m2 de DT f frente al mejor tratamiento de referencia (MTR) en pacientes con CHC avanzado tras el fracaso o intolerancia a Sorafenib. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare additional efficacy parameters such as tumor response rate, progression free-survival (PFS) and time to progression (TTP)
- To determine the optimal dose of DT infusions;
- To evaluate the safety of DT;
- To assess PK parameters of DT at the doses of 20 and 30 mg/m2;
- To evaluate pharmacodynamics parameters and predictive factors of safety and efficacy: relationship between efficacy and safety (clinical, biological...) parameters, concentrations of doxorubicin and blood biomarkers. |
- Comparar otros parámetros de eficacia como la tasa de respuesta tumoral, la supervivencia sin progresión (SSP) y el tiempo hasta la progresión (THP);
- Determinar la dosis óptima de infusiones de DT;
- Evaluar la seguridad de DT;
- Evaluar los parámetros FC de DT a dosis de 20 y 30 mg/m2;
- Evaluar los parámetros farmacodinámicos y los factores pronóstico de la seguridad y la eficacia: relación entre los parámetros de eficacia y seguridad (clínicos, biológicos,
etc.), las concentraciones de Doxorrubicina y los biomarcadores en sangre. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or non-pregnant, non-breast feeding female;
2. Aged higher or equal to 18 years;
3. Patients with
- advanced HCC (BCLC-C according to BCLC staging classification) having progressed under Sorafenib therapy or intolerant to Sorafenib, or
- intermediate HCC (BCLC-B) non eligible or non responders to transarterial chemoembolization (TACE), and having progressed under or intolerant to Sorafenib therapy;
4. Patients with porta hepatis lymph nodes, extrahepatic metastases, or portal/suprahepatic vein thrombosis without extension in inferior/superior vena cava, are eligible;
5. HCC diagnosed according to the AASLD and/or EASL criteria:
- Radiological Criteria applicable in cirrhotic liver:
- Nodule larger or equal to 10 mm: one imaging technique among MRI and CT-scan showing typical appearances for HCC defined as arterial enhancement and rapid washout in portal venous or delayed phase;
- If appearance not typical for HCC on initial imaging: second contrast enhanced study (CT or MRI) showing typical appearances for HCC defined as arterial enhancement and rapid wash-out in portal venous or delayed phase;
- And/Or cyto-histology criteria (e.g. in case of atypical lesions for HCC at imaging, absence of cirrhosis);
6. Without cirrhosis or with a non decompensated cirrhosis (Child-Pugh score from A5 to B7 included);
7. ECOG Performance Status 0 or 1;
8. Adequate laboratory tests, in particular with:
- Platelets higher or equal to 50,000 /mm3
- Neutrophil count higher or equal to 1000 /mm3
- Hemoglobin higher or equal to 10g/dL
- Serum transaminases < 5 ULN (NCI/CTC grades 0, 1, or 2)
- Alkaline phosphatases < 5 ULN (NCI/CTC grades 0, 1, or 2)
- Serum bilirubin < 35 µM/L (or 2.0 mg/dL);
9. Signed and dated written informed consent form. |
1. Varones o mujeres no embarazadas ni en período de lactancia; 2. Edad ≥ 18 años;
3. Pacientes con
- CHC avanzado (BCLC-C según la clasificación de estadificación BCLC) que haya progresado durante el tratamiento con Sorafenib o intolerantes a Sorafenib, o
- CHC intermedio (BCLC-B) no aptos para quimioembolización transarterial (TACE) o que no han respondido a la misma, y
que hayan progresado durante el tratamiento con Sorafenib o sean intolerantes a Sorafenib;
4. Los pacientes con ganglios linfáticos del hilio hepático, metástasis extrahepáticas o trombosis venosa portal/suprahepática sin extensión a la vena cava superior/inferior, son aptos para participar en el estudio;
5. CHC diagnosticado conforme a los criterios de AASLD y/o EASL:
- Criterios radiológicos aplicables en caso de cirrosis hepática:
- Ganglios ≥ 10 mm: una técnica de diagnóstico por imagen que sea TAC o RMN que presente el aspecto típico del CHC definido como realce arterial y lavado rápido en la fase venosa portal o tardía;
- Si el aspecto no es típico de CHC en la imagen inicial: se realizará un segundo estudio con contraste (TC o RMN) que muestre el aspecto típico del CHC definido como realce arterial y lavado rápido en la fase venosa portal o tardía;
- Y/o criterios cito-histológicos (por ejemplo, en caso de lesiones atípicas del CHC en las imágenes de diagnóstico, ausencia de cirrosis);
6. Ausencia de cirrosis o presencia de cirrosis no descompensada (puntuación de Child-Pugh de A5 a B7 incluidas);
7. Estado general 0 o 1 en el ECOG;
8. Pruebas analíticas adecuadas, especialmente con:
- Plaquetas ≥ 50.000/mm3
- Recuento de neutrófilos ≥ 1.000/mm3
- Hemoglobina ≥ 10 g/dl
- Transaminasas séricas < 5 LSN (grados 0, 1 o 2 de NCI/CTC)
- Fosfatasa alcalina < 5 LSN (grados 0, 1 o 2 de NCI/CTC)
- Bilirrubina sérica < 35 μM/l (o 2,0 mg/dl);
9. Formulario de consentimiento informado por escrito firmado y fechado. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Cirrhosis with a Child-Pugh score B8-C15;
2. Untreated chronic hepatitis B (in case of chronic hepatitis B, an efficacious antiviral treatment should have been started before randomisation to be included in the study);
3. Patients eligible for curative treatments (transplantation, surgical resection, percutaneous treatment);
4. Patients eligible for palliative treatments with demonstrated efficacy: TACE, Sorafenib; Patients who failed to Sorafenib treatment or intolerant to Sorafenib are eligible and can be included if Sorafenib has been stopped at least 2 weeks before randomization;
5. Prior history of malignancy with the exception of adequately treated basal cell carcinoma or in situ cervical cancer in complete remission since five years at least;
6. HCC developed on transplanted liver;
7. HIV infection;
8. Risk of variceal bleeding - i.e. patients with stage 2-3 varices with fragility signs (patients at risk for variceal bleeding may be included after a preventive treatment (oesophageal varices ligation, beta blockers)) has been administered; DT will not be administered in case of digestive bleeding in the 4 previous weeks;
9. SaO2 < 95%;
10. Presence of a significant acute or chronic respiratory disease defined as NCI /CTCAE > grade 2;
11. Presence of recent (< 6 months) or current cardiac failure (class III or IV NYHA classification), recent (< 6 months) acute coronary syndrome, clinically significant ECG abnormalities or recent (less than 6 months) acute vascular diseases (stroke, MI...);
12. Prior cumulative dose of 300 mg/m² of doxorubicin or equivalent;
13. Patients currently treated with immunosuppressive agents that cannot be stopped;
14. Patients whose medical or surgical conditions are unstable and may not allow the study completion or compliance, and specially patients with uncontrolled diabetes;
15. Uncontrolled systemic infection;
16. Patients with a life expectancy of less than 2 months;
17. Patients who have received an experimental drug in another clinical trial in the last 30 days prior to randomization in the present clinical trial;
18. Women of child-bearing age who are unwilling or unable to use an effective contraception method (oral contraception or intra-uterine device for woman) during the study treatment period and for 6 months after the last administration of study drug, and their male partner(s) refusing to use a condom (if applicable),
Men who are unwilling or unable to use a condom during the study treatment period and for 6 months after the last administration of study drug, and their female partner(s) refusing to use one of the appropriate effective contraception method (if applicable);
19. Patients unwilling or unable to comply with protocol requirements and scheduled visits. |
1. Cirrosis con una puntuación de Child-Pugh B8-C15;
2. Hepatitis B crónica no tratada (en caso de hepatitis B crónica, se debe haber iniciado un tratamiento antiviral eficaz antes de la aleatorización para su inclusión en el estudio);
3. Pacientes aptos para tratamientos curativos (trasplante, resección quirúrgica, tratamiento percutáneo);
4. Pacientes aptos para tratamientos paliativos con eficacia probada: TACE, Sorafenib; los pacientes con fracaso al tratamiento con Sorafenib o con intolerancia a Sorafenib serán aptos para su inclusión si el tratamiento con Sorafenib se ha interrumpido al menos 2 semanas antes de la aleatorización;
5. Antecedentes de neoplasia maligna con la excepción de carcinoma basocelular tratado debidamente o cáncer de cuello uterino in situ en remisión completa desde hace al menos cinco años;
6. CHC en un hígado trasplantado;
7. Infección por VIH;
8. Riesgo de sangrado de varices: es decir, pacientes con varices de estadio 2-3 con signos de fragilidad (los pacientes con riesgo de sangrado de varices pueden ser incluidos después de someterse a un tratamiento preventivo [ligadura de varices esofágicas, betabloqueantes]); no se administrará DT en caso de hemorragia digestiva en las 4 semanas anteriores;
9. SaO2 < 95%;
10. Presencia de una enfermedad respiratoria aguda significativa o crónica definida como NCI/CTCAE > grado 2;
11. Presencia de insuficiencia cardíaca reciente (< 6 meses) o actual (clase III o IV de la clasificación NYHA), síndrome coronario agudo reciente (< 6 meses), anomalías significativas en el ECG
recientes o vasculopatías agudas (ictus, IM, etc.) recientes (menos de 6 meses);
12. Dosis previa acumulada de 300 mg/m2 de Doxorrubicina o equivalente;
13. Pacientes tratados actualmente con inmunosupresores que no puedan interrumpirse;
14. Pacientes cuya patología médica o condición quirúrgica sea
inestable y podrían no permitir la consecución del estudio o su cumplimiento, y especialmente pacientes con diabetes no controlada;
15. Infección sistémica no controlada;
16. Pacientes con una esperanza de vida inferior a 2 meses;
17. Pacientes que han recibido un fármaco experimental en otro ensayo clínico en los 30 días previos a la aleatorización del presente ensayo clínico;
18. Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas o no puedan usar un método anticonceptivo eficaz (anticoncepción oral o dispositivo intrauterino) durante el período de tratamiento del
estudio y durante los 6 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio, y cuya pareja masculina se niegue a utilizar un preservativo (si procede), Varones que no estén dispuestos o no puedan usar un preservativo durante el
período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio, y cuya pareja femenina se niegue a utilizar un método anticonceptivo eficaz adecuado (si procede);
19. Pacientes que no deseen o no sean capaces de cumplir con los requisitos del protocolo y las visitas programadas. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS) |
Supervivencia global (SG) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At each visit and until death |
En cada visita y hasta su fallecimiento |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time To Progression (TTP);
2. Time to Radiological Progression (TTRP);
3. Time to Symptomatic Progression (TTSP);
4. Objective Response Rate (complete + partial response) according to RECIST liver adapted criteria (mRECIST);
5. Disease Control Rate (complete response + partial response + stable disease) according to mRECIST criteria;
6. Time to Best Objective Response;
7. Duration of Response;
8. Progression-free survival (PFS);
9. Duration of Disease Control;
10. Decrease (incidence, and time to decrease) in serum alpha-foetoprotein levels (AFP) and duration of normal AFP serum levels;
11. Pharmacokinetic profile of Doxorubicin and its metabolites;
12. Safety:
- Incidence and duration of reduction of SaO2;
- Incidence, duration and severity of respiratory events;
- Incidence, duration and severity of all TEAEs and SAEs according to NCI-CTCAE v4.0 scale;
- Incidence, duration and severity of cardiovascular events (including BP and HR )
- ECG and LVEF change ;
- Biological (haematolology and biochemistry analyses, and particularly AST/ALT, WBC);
13. Relationship between efficacy and safety (clinical, biological...) parameters, concentrations of doxorubicin and doxorubicinol and blood biomarkers
These endpoints will be evaluated with all doses pooled and by dose level. |
1. Tiempo hasta la progresión (THP);
2. Tiempo hasta la progresión radiológica (THPR);
3. Tiempo hasta la progresión sintomática (THPS);
4. Tasa de respuesta objetiva (respuesta completa + parcial) según los criterios hepáticos RECIST adaptados (mRECIST);
5. Tasa de control de la enfermedad (respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable) según criterios mRECIST; 6. Tiempo hasta la mejor respuesta objetiva;
7. Duración de la respuesta;
8. Supervivencia sin progresión (SSP);
9. Duración del control de la enfermedad;
10. Disminución (incidencia, y tiempo hasta disminución) de los niveles séricos de alfafetoproteína (AFP) y duración de los niveles séricos normales de AFP;
11. Perfil farmacocinético de Doxorrubicina y sus metabolitos;
12. Seguridad:
- Incidencia y duración de la reducción de la SaO2;
- Incidencia, duración y gravedad de los acontecimientos respiratorios;
- Incidencia, duración y gravedad de todos AAT y AAG según los
criterios de la escala CTCAE del NCI, v. 4.0;
- Incidencia, duración y gravedad de los episodios cardiovasculares (PA y FC inclusive);
- ECG y variaciones en la FEVI;
- Parámetros biológicos (análisis de hematología y bioquímica y, en particular, los niveles de AST/ALT, LEU);
13. Relación entre parámetros de eficacia y seguridad (clínicos, biológicos, etc.), concentraciones de Doxorrubicina y Doxorrubicinol, y biomarcadores en sangre. Estos criterios de valoración se evaluarán en todas las dosis combinadas y por nivel de dosis. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy evaluation every 2 months
Safety evaluation during 2 days after the infusion, and at each visit. |
Evaluación de eficiacia cada 2 meses.
Evaluación de seguridad durante los 2 días siguientes a la infusión y en cada visita. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Mejor tratamiento de referencia |
Best standard of care |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 90 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last patient, last visit |
Último paciente, última visita |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |