| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neouroendocrine carcinoma of the lung and thymus |
| Carcinoma neuroendocrino de pulmon y timo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Neuroendocrine cancer of the lung and thymus |
| Carcinoma neuroendocrino de pulmon y timo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025064 |
| E.1.2 | Term | Lung carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062476 |
| E.1.2 | Term | Neuroendocrine tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of pasireotide LAR and everolimus alone or in combination in progressive patients with well differentiated neuroendocrine tumor of the lung and thymus. |
| Evaluar la eficacia de pasireótida LAR y everolimus solo o en combinación en pacientes con progresión que presentan tumor neuroendocrino bien diferenciado de pulmón y timo. La variable principal se define como la proporción de pacientes libre de progresión a los 12 meses de acuerdo con los RECIST V 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Progression-free survival
Disease control rate
Time to Response
Duration of Response
Time from onset of the first objective tumor response
Time to progression
Biochemical response rate
Safety and Tolerability |
?Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) global durante todo el estudio
?Evaluar la tasa de control de la enfermedad de pasireótida LAR y everolimus solo o en combinación
?Evaluar el tiempo hasta la respuesta, la duración de la respuesta y el tiempo hasta la progresión, la tasa de respuesta objetiva y la mejor respuesta de pasireótida LAR y everolimus solo o en combinación durante 12 meses de tratamiento
?Evaluar la tasa de respuesta bioquímica (TRB), la duración de la respuesta bioquímica (DRB) y la supervivencia libre de progresión bioquímica (SLPB) de pasireótida LAR y everolimus solo o en combinación
?Evaluar la seguridad y tolerabilidad de pasireótida LAR y everolimus solo o en combinación medidas mediante la tasa y severidad de acontecimientos adversos |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
?Histological confirmed advanced well differentiated carcinoma of the lung and thymus
?Patients of all treatment lines can be included
?At least one measurable lesion of disease on CT scan or MRI
?Radiological documentation of disease progression within 12 months prior to randomization
?Adequate liver, renal and bone marrow function
?WHO Performance Status 0-2
Other protocol-defined inclusion criteria may apply |
1.Carcinoma neuroendocrino avanzado (inextirpable o metastásico) bien diferenciado de pulmón y timo (típico y atípico de acuerdo con los criterios de la OMS) histológicamente confirmado. (La citología mediante punción aspiración con aguja fina transbronquial guiada por ecografía endobronquial (EBUS) sola no es suficiente. Se precisa histopatología.
2.Pueden incluirse pacientes de todas las líneas de tratamiento.
3.Al menos una lesión medible de la enfermedad observada mediante tomografía computerizada (TC) o resonancia magnética (RM) definida por los criterios RECIST 1.1.
4.Estado funcional de la OMS de 0, 1 o 2.
5.Documentación radiológica de progresión de la enfermedad en los 12 meses anteriores a la aleatorización. La TC o RM trifásica que confirme la progresión de acuerdo con los RECIST 1.1 no debería tener más de 4 semanas de haberse realizado para poder utilizarla como TC o RM basal. Deberán repetirse las TC y RM que tengan más de 4 semanas de haberse realizado.
6.Los pacientes deberán presentar una adecuada función hepática, renal y de la médula ósea:
?Función adecuada de la médula ósea:
?ANC ? 1,5 × 109/L,
?Plaquetas ? 100 × 109/L,
?Hemoglobina > 9 g/dL.
?Función hepática adecuada:
?Bilirrubina total en suero ? 1,5 × LSN,
?INR < 1,3
?ALT y AST ? 3 × LSN
?Función renal adecuada: creatinina en suero ? 1,5 × LSN.
7.Pacientes adultos (hombres y mujeres) > 18 años de edad.
8.Los pacientes deben otorgar su consentimiento informado por escrito antes de que se realice ninguno de los procedimientos relacionados con el ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
?Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma
?Non-neuroendocrine thymoma
?Patients with severe functional disease requiring symptomatic treatment with somatostatin analogs
?Prior therapy with mTOR inhibitors
?History of liver disease
?Baseline QTcF> 470 msec
?Uncontrolled diabetes mellitus despite adequate therapy
Other protocol-defined exclusion criteria may apply |
1.Carcinoma neuroendocrino mal diferenciado.
2.Timoma no neuroendocrino.
3.Tratamiento previo con algún análogo de la somatostatina de acción prolongada en el plazo de un mes antes de la aleatorización. Se permite el tratamiento con la forma s.c. de análogos de somatostatina como medicación de ?rescate? sólo hasta 48 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio (no se permite continuar la medicación de ?rescate? durante el estudio)
4.Los pacientes con enfermedad funcional severa que precisen tratamiento sintomático con análogos de la somatostatina
5.Terapia previa con inhibidores de mTOR
6.Terapia previa con radioligandos
7.Quimioterapia o inmunoterapia citotóxica previa en un plazo de 4 semanas o 5 semividas,
8.Pacientes con embolización de la arteria hepática, crioablación o ablación por radiofrecuencia de la metástasis hepática en los últimos 3 meses 9.Participación en un ensayo clínico para probar un fármaco en investigación en un plazo de 4 semanas o 5 semividas
10.Signo de recurrencia de enfermedades malignas previas (en los últimos 3 años o precisar tratamiento activo) distinto a TNE excepto por cáncer cutáneo basocelular previo, carcinoma del cuello uterino previo in situ
11.Los tumores mixtos están excluidos
12.Intolerancia o hipersensibilidad conocida a pasireótida, octreotida, u otro análogo de la SST y everolimus u otros análogos de rapamicina
13.Pacientes sometidos a cirugía/tratamiento quirúrgico mayor debido a cualquier causa en el plazo de 1 mes o tratamiento quirúrgico de metástasis locorregionales en los últimos 3 meses antes de registrar los síntomas basales.
14.Pacientes que han recibido radioterapia en las últimas 4 semanas 15.Cualquiera de las siguientes enfermedades severas y/o no controladas:
?Función pulmonar severamente alterada (espirometría y DLCO ?50% de lo normal y saturación de O2 ?88% en reposo en aire ambiental),
?Diátesis hemorrágica activa
?Síndrome de Cushing que precise tratamiento médico en un plazo de 3 meses
16.Criterios de exclusión relacionados con la función hepática:
?Antecedentes de hepatopatía, tales como cirrosis o hepatitis B y C crónica activa.
?Presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) y/o ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB)
?Presencia de anticuerpo de la hepatitis C (anti-VHC) y/o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C por reacción en cadena de la polimerasa (ARN del VHC por RCP)
?Antecedentes de o uso indebido/abuso actual de alcohol en los últimos 12 meses
?Enfermedad conocida de la vesícula biliar o del conducto biliar, pancreatitis aguda o crónica
17.Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c ?8% a pesar de la terapia adecuada
18.Pacientes no dispuestos o incapaces de cumplir los requisitos del protocolo
19.Pacientes con colelitiasis sintomática
20.Pacientes que presenten insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la NYHA), angina de pecho inestable, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, bloqueo cardíaco avanzado o antecedentes de infarto agudo de miocardio en las 24 semanas anteriores a la aleatorización
21.Criterios de exclusión relacionados con QT:
?Pacientes con un QTcF basal >470 mseg,
?Antecedentes de síncope o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática,
?Síndrome de QT largo,
?Arritmias cardíacas sostenidas o clínicamente significativas,
?Factores de riesgo de Torsades de Pointes tales como hipopotasiemia, hipomagnesemia, insuficiencia cardíaca, bradicardia clínicamente significativa/sintomática o bloqueo AV de alto grado,
?Medicaciones concomitantes que se sepa que prolongan el intervalo QT Antes de iniciar el tratamiento del estudio se requiere un período de lavado de 5 semividas del tratamiento previo con fármacos que se sepa que inducen la prolongación QT
?Enfermedad(es) concomitante(s) que podrían prolongar QT tales como neuropatía autonómica (causada por diabetes mellitus o enfermedad de Parkinson), VHI, cirrosis hepática, hipotiroidismo no controlado o insuficiencia cardíaca
22.Pacientes con presencia de infección activa o sospecha de infección aguda o crónica no controlada o con antecedentes de inmunodeficiencia, incluido el resultado positivo en la prueba del VHI (ELISA y Western blot)
23.Pacientes que presenten cualquier enfermedad actual o previa que pudiese interferir con la realización del estudio o con la evaluación de sus resultados
24.Mujeres en edad fértil
25.Los varones sexualmente activos deberán utilizar preservativos durante las relaciones sexuales mientras estén tomando el tratamiento y durante los 2 meses siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio y no deberían engendrar hijos en este período. Los varones vasectomizados también deberán utilizar preservativos a fin de evitar que el fármaco sea excretado a través del líquido seminal. A las parejas femeninas de los pacientes varones también se les deberá aconsejar que utilicen métodos anticonceptivos |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients progression-free at 12 months |
| La variable principal se define como la proporción de pacientes libre de progresión a los 12 meses de acuerdo con los RECIST V 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time from first study drug administration to objective tumor progression or death from any cause
- Proportion of patients showing a best overall response of complete response, partial response or stable disease during 12 months of treatment
- Time from start of treatment to the first observed objective tumor response
- Time from onset of the first objective tumor response to objective tumor progression or death from any cause
- Time from date of start of treatment to date of event defined as the first documented progression or deadth due to underling disease
- Percentage of patients showing normalization or a decrease > or equal 50% of serum CgA, urinary 5HIAA
- Rate and severity of AEs |
-La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la primera administración de la medicación del estudio hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte debido a cualquier causa de acuerdo con RECIST V 1.1
-La tasa de control de la enfermedad se define como la proporción de pacientes con la mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) o enfermedad estable (EE) durante 12 meses de acuerdo con los criterios RECIST V 1.1.
-La variable Tiempo hasta la respuesta se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la primera respuesta objetiva del tumor (RP o RC) observada de acuerdo con los RECIST V 1.1.
-La variable Duración de la respuesta se define como el tiempo desde el inicio de la primera respuesta (RC/RP) objetiva del tumor hasta la progresión objetiva del tumor o muerte debido a cualquier causa.
-La variable Tiempo hasta la progresión (THP) es el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha del acontecimiento definido como la primera progresión documentada o muerte debido a cáncer subyacente. Si un paciente no ha tenido un acontecimiento, el tiempo hasta la progresión se censura en la fecha de la última evaluación adecuada del tumor. El THP se estudiará presentando la curva y el estimador de Kaplan-Meier
-La variable Tasa de respuesta bioquímica (TRB) es el porcentaje de pacientes que presentan normalización o una reducción ? 50% de CgA en suero, 5HIAA en orina
-La seguridad se evaluará utilizando los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos (CTCAE), versión 4.0. Se comunicará la incidencia de acontecimientos adversos (AAs), acontecimientos adversos graves (AAGs), cambios desde la visita basal en las constantes vitales y resultados de laboratorio (hematología, bioquímica)
-Cambio absoluto y relativo del tamaño del tumor
-Correlación entre los biomarcadores basales en tumor y/o en sangre y la respuesta al tratamiento del estudio
-Correlación entre los cambios respecto a la visita basal de los niveles de marcadores en secreción y la respuesta al tratamiento del estudio
-Correlación entre el tratamiento del estudio y los cambios respecto a la visita basal de los niveles de marcadores en secreción con el tiempo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Every 3 months up to 1 year
- Every 3 months up to 1 year
- Every 3 months up to 1 year
- Every 3 months up to 1 year
- Every 3 months up to 1 year
- Every 3 months up to 1 year
- Week 2, 3, 4 ; every month up to 3 years |
- Cada 3 meses hasta 1 año
- Cada 3 meses hasta 1 año
- Cada 3 meses hasta 1 año
- Cada 3 meses hasta 1 año
- Cada 3 meses hasta 1 año
- Cada 3 meses hasta 1 año
- Semanas 2,3,4; cada mez hasta 3 años |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 37 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the last visit two years after treatment start of the last evaluable patient for the primary endpoint or when all patients have progressed whichever comes first |
| El final del estudio se define como la última visita del paciente dos años después de iniciar el tratamiento o cuando todos los pacientes hayan progresado; lo que ocurra primero |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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