| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Proliferating localised uncomplicated infantile hemangioma not requiring systemic therapy |
| HI proliferativo sin complicaciones localizado que no requiera terapia sistémica. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Proliferating localised uncomplicated infantile hemangioma |
| HI proliferativo sin complicaciones localizado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019400 |
| E.1.2 | Term | Hemangioma of skin and subcutaneous tissue |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess propranolol gel efficacy in terms of complete/nearly complete resolution of the Infantile Hemangioma at W12 compared to baseline. |
| Analizar la eficacia de propranolol gel, expresada como resolución completa/casi completa del HI en la S12, en comparación con el período basal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy objectives:
To assess propranolol gel efficacy in terms of complete/nearly complete resolution of the IH at W4, W8 and Week 24 compared to baseline
To evaluate the parent(s) or guardian(s) on-site qualitative assessments
To assess the persistence of efficacy 12 weeksafter the end of treatment.
Safety objective:
To assess the safety profile and the local tolerance of the propranolol gel |
Objetivos de eficacia:
?Analizar la eficacia de propranolol gel, expresada como resolución completa/casi completa del HI en la S4, S8 y S24 en comparación con el período basal.
?Evaluar las valoraciones cualitativas realizadas por los progenitores o tutores en el centro.
?Analizar la persistencia de la eficacia 12 semanas después del final del tratamiento.
Objetivo de seguridad:
Analizar el perfil de seguridad y la tolerabilidad local de propranolol gel. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient will be eligible if he/she meets all of the following criteria:
? Written informed consent(s) for study participation and the use of the patient?s images are obtained according to national regulations from the patient?s parent(s) or legal guardian(s) prior to performing any study procedures.
? The patient is 35 to 150 days old inclusive, at inclusion.
? Only one proliferating IH is present anywhere on the body except on the head, the neck, the hands and on the diaper area, with largest diameter ? 1cm and ? 3 cm.
? If required by national regulations, patient registered with a social security or health insurance system and/or whose parent(s) or legal guardian(s) is (are) registered with a social security or health insurance system. |
Podrá participar cualquier paciente que cumpla todos los criterios siguientes:
?Debe obtenerse el consentimiento informado por escrito de almenos uno de los progenitores o tutor legal del paciente para participar en el estudio y para que se utilicen las imágenes del paciente, de conformidad con las normativas nacionales, antes de realizar ningún procedimiento del estudio.
?El paciente debe tener de 35 a 150 días de edad, inclusive, en el momento de la inclusión.
?Sólo puede haber un HI proliferativo en cualquier localización salvo en la cabeza, el cuello, las manos y la zona del pañal, con un diámetro máximo ? 1 cm y ? 3 cm.
?Si lo exigen las normativas nacionales, el paciente debe estar dado de alta en la seguridad social o en un seguro médico y/o sus progenitores o tutores legales deben estar dados de alta en la seguridad social o en un seguro médico. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient will be ineligible if he/she meets any of the following criteria:
? The patient has got more than one IH with largest diameter ? 1cm
? The patient has a medically unstable health status that may interfere with his/her ability to complete the study.
? IH requires, according to Investigator?s judgment, a systemic treatment.
? The patient is known to have one or more of the following medical conditions: bronchial asthma; bronchospasm; hypoglycaemia; untreated phaeochromocytoma; hypotension; second or third degree heart block; cardiogenic shock; metabolic acidosis; bradycardia; severe peripheral arterial circulatory disturbances; Raynaud?s phenomenon; sick sinus syndrome; uncontrolled heart failure or Prinzmetal?s angina.
? The patient has received at least one of the following prohibited medications within 14 days before randomisation:
- Cardiovascular treatments: anti-arrhythmics, calcium channel blockers, ACE inhibitors, inotropic agents, vasodilators (hydralazine hydrochloride?), clonidine?
- Hypoglycaemic agents or drugs able to induce hypoglycaemia.
- Non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) at anti-inflammatory dose.
- Sympathomimetic agents and parenteral adrenaline.
? The patient has previously been administered systemic, intralesional or topical corticosteroids, vincristine, alfa-interferon, imiquimod, propranolol or other beta-blockers.
? The patient has previously been administered treatment for IH or surgical and/or medical procedures (e.g. laser therapy) have been performed to treat the IH.
? The patient?s mother has been breastfeeding the patient while she was also being treated with beta-blockers (including propranolol) or, she has been breastfeeding the patient within 14 days of randomisation while she was also being treated with systemic (oral, intra-venous or intra-muscular) corticosteroids, vincristine or alfa-interferon.
? The patient is known to have a hypersensitivity to propranolol and/or any other beta-blockers and/or any ingredient of the test product.
? Patient with congenital hemangioma
? Patient with ulcerated IH.
? Patient with heart rate < 80 bpm at inclusion
? Patient with blood pressure < 50/30 mmHg at inclusion
? Patient with known renal impairment.
? Patient with known cardiac conditions that may predispose to heart block.
? The patient is participating in another clinical study or has received treatment with known remnant effects or undergone investigation liable to interfere with the present clinical trial.
? The patient has sibling already participating to this clinical study
? Parent(s) or legal guardian(s) who cannot be contacted by telephone in case of emergency. |
No podrá participar ningún paciente que cumpla cualquiera de los criterios siguientes:
?Si el paciente tiene más de un HI con un diámetro máximo ? 1 cm.
?Si el estado de salud del paciente es médicamente inestable y susceptible de interferir en su capacidad de finalizar el estudio.
?Si, a juicio del investigador, el HI precisa de tratamiento sistémico.
?Si el paciente padece una o más de las enfermedades siguientes:
Asma bronquial; broncoespasmo; hipoglucemia; feocromocitoma no tratado; hipotensión; bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado; choque cardiógeno; acidosis metabólica; bradicardia; trastornos circulatorios arteriales periféricos graves; fenómeno de Raynaud; síndrome de disfunción sinusal; insuficiencia cardiaca no controlada o angina de Prinzmetal.
?Si el paciente ha recibido al menos una de las siguientes medicaciones prohibidas en los 14 días anteriores a la aleatorización:
?Tratamientos cardiovasculares: antiarrítmicos, antagonistas del calcio, IECA, inotrópicos, vasodilatadores (clorhidrato de hidralazina, etc.), clonidina, etc.
?Antidiabéticos o fármacos que puedan inducir la hipoglucemia.
?Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) a dosis antiinflamatorias.
?Medicamentos simpaticomiméticos y adrenalina por vía parenteral.
?Si al paciente se le han administrado con anterioridad de forma sistémica, intralesional o tópica corticosteroides, vincristina, interferón alfa, imiquimod, propranolol u otros beta-bloqueantes.
?Si al paciente se le ha administrado con anterioridad un tratamiento para el HI o se han realizado procedimientos quirúrgicos y/o médicos (por ejemplo, tratamiento con láser) para tratar el HI.
?Si la madre del paciente le ha estado dando el pecho mientras ésta era también tratada con beta-bloqueantes (propranolol inclusive) o, ha estado dando el pecho al paciente en los 14 días anteriores a la aleatorización mientras ésta era también tratada de forma sistémica con corticosteroides (orales, intravenosos o intramusculares), vincristina o interferón alfa.
?Si el paciente presenta hipersensibilidad a propranolol y/o a cualquier otro beta-bloqueante y/o cualquier componente del producto en estudio.
?Paciente con hemangioma congénito.
?Paciente con HI ulcerado.
?Paciente con una frecuencia cardíaca < 80 lpm en el momento de la inclusión.
?Paciente con una presión arterial < 50/30 mmHg en el momento de la inclusión.
?Paciente con insuficiencia renal conocida.
?Paciente con afecciones cardíacas conocidas susceptibles de predisponerle a bloqueo auriculoventricular.
?Si el paciente participa en otro estudio clínico o ha recibido tratamiento con efectos residuales conocidos o ha sido sometido a pruebas que pueden interferir en el presente ensayo clínico.
?Si el paciente tiene un hermano o hermana que ya participa en este estudio clínico.
?Si no es posible ponerse en contacto por teléfono con los progenitores o tutores legales en caso de emergencia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy criterion is the evolution of IH from baseline to W12. The binary primary endpoint (success/failure) will be evaluated based on the intra-patient blinded centralised independent qualitative assessments of W12 photographs of the IH compared to baseline. A treatment success will be defined as a centralised assessment of complete/nearly complete resolution of the IH at W12 compared to baseline, where nearly complete resolution is defined as a minimal degree of telangiectasis, erythema, skin thickening, soft tissue swelling and/or distortion of anatomical landmarks. |
| El criterio principal de eficacia es la evolución del HI entre el período basal y la S12. El criterio principal de valoración binario (éxito/fracaso) se evaluará comparando las evaluaciones cualitativas independientes centralizadas ciegas intraindividuales de las fotografías del HI de la S12 con el período basal. El éxito del tratamiento se definirá como una evaluación centralizada de "resolución completa/casi completa" del HI en la S12 en comparación con el período basal, donde "resolución casi completa" se define como un grado mínimo de telangiectasia, eritema, engrosamiento cutáneo, tumefacción de partes blandas y/o distorsión de referencias anatómicas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy criteria:
Centralised assessments of complete/nearly complete resolution of the IH at W4, W8 and W24 compared to baseline,.
? Investigator on-site qualitative assessments
- At each scheduled post-baseline visit compared to baseline categorical endpoints for complete/nearly complete resolution
- At week 4, week 8, week 12 and week 24 compared to baseline categorical endpoints for IH evolution (4-points scale: complete resolution, improvement, stabilisation, worsening)
- At each scheduled post-baseline visit compared to the previous schedule visit, categorical endpoints for IH evolution (4-points scale: complete resolution, improvement, stabilisation, worsening)
? Parent(s) or guardian(s) on-site qualitative assessments at each scheduled post-baseline visit compared to the previous scheduled visit
- Categorical endpoints for IH evolution (4-points scale: complete resolution, improvement, stabilisation, worsening)
Persistence of efficacy criteria:
? Persistence of complete/nearly complete resolution of the IH at W24 compared to W12 based on centralised assessments.
? Investigator qualitative assessments by categorical endpoints for hemangioma evolution (4-points scale: complete resolution, improvement, stabilisation, worsening) at Week 24 (3 months after end of treatment).
Safety criteria:
? Safety endpoints will be based on the following evaluations:
- Adverse events (AE)
- Height, weight, head circumference, temperature, heart rate, blood pressure, respiratory rate, pulmonary auscultation, liver palpation and global physical examinations (all visits)
? Local tolerability
- Very good tolerance : no subjective sign or physical sign of local side effects
- Good tolerance : transitory subjective signs, without physical sign or necessary modification of the frequency of product application
- Poor tolerance : persisting subjective signs or physical signs of local side effects, leading to modification of the frequency of the product application but no treatment discontinuation
- Very poor tolerance: subjective and/or physical signs leading to treatment discontinuation. |
Criterios secundarios de valoración de la eficacia:
- Evaluaciones centralizadas de "resolución completa/casi completa" del HI en la S4, S8 y S24 en comparación con el período basal.
- Evaluaciones cualitativas realizadas en el centro por el investigador:
-En cada visita postbasal programada en comparación con las variables categóricas basales de resolución completa/casi completa.
-En las semanas 4, 8, 12 y 24 en comparación con las variables categóricas basales de evolución del HI (escala de 4 puntos: resolución completa, mejoría, estabilización, empeoramiento).
-En cada visita postbasal programada en comparación con la anterior visita programada: variables categóricas de evolución del HI (escala de 4 puntos: resolución completa, mejoría, estabilización, empeoramiento).
- Evaluaciones cualitativas realizadas en el centro por los progenitores o tutores legales en cada visita postbasal programada en comparación con la anterior visita programada:
- Variables categóricas de evolución del HI (escala de 4 puntos: resolución completa, mejoría, estabilización, empeoramiento).
Criterios de persistencia de la eficacia:
Persistencia de resolución completa/casi completa del HI en la S24 en comparación con la S12, basado en las evaluaciones centralizadas.
Evaluaciones cualitativas por parte del investigador mediante variables categóricas de evolución del hemangioma (escala de 4 puntos: resolución completa, mejoría, estabilización, empeoramiento) en la Semana 24 (3 meses después del final del tratamiento).
Criterios de seguridad:
Los criterios de valoración de la seguridad se basarán en las evaluaciones siguientes:
?Acontecimientos adversos (AA).
?Estatura, peso, perímetro cefálico, temperatura, frecuencia cardíaca, presión arterial, frecuencia respiratoria, auscultación pulmonar, palpación hepática y exploraciones físicas globales (todas las visitas).
?Tolerabilidad local
-Tolerabilidad muy buena: ausencia de signos subjetivos o signos físicos de efectos secundarios locales.
-Tolerabilidad buena: signos subjetivos transitorios, sin signos físicos ni necesidad de modificar la frecuencia de aplicación del producto.
-Tolerabilidad mala: persistencia de signos subjetivos o signos físicos de efectos secundarios locales, que obligan a modificar la frecuencia de aplicación del producto pero no a suspender el tratamiento.
-Tolerabilidad muy mala: signos subjetivos y/o físicos que obligan a suspender el tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary efficacy criteria: W4, W8, W12 and W24 compared to baseline
Persistence of efficacy criteria: W24 compared to W12 |
Criterios secundarios de eficacia:en la S4, S8,S12 y S24 en comparación con el período basal.
Persistencia de la eficacia:S24 en comparación con la S12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Proof of concept |
| Prueba de concepto |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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