| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced Unresectable or Metastatic Soft Tissue Sarcoma |
| Sarcoma de partes blandas localmente avanzado no resecable o metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced soft tissue sarcoma (type of cancer that develops from certain tissues, like bone or muscle) that is not resectable or is diseminated into the body |
| Sarcoma de partes blandas localmente avanzado (tipo de cáncer que se desarrolla en ciertos tejidos como hueso o músculo) y que no es resecable o está diseminado por el cuerpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10041299 |
| E.1.2 | Term | Soft tissue sarcomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the efficacy of TH-302 in combination with doxorubicin as determined by overall survival in subjects with locally advanced unresectable or metastatic soft tissue sarcoma previously untreated with chemotherapy (neoadjuvant and adjuvant chemotherapy permitted) compared with doxorubicin
alone.
2. To assess the safety of TH-302 in combination with doxorubicin in subjects with locally advanced unresectable or metastatic soft tissue sarcoma compared with doxorubicin alone. |
1. Evaluar la eficacia de TH-302 en combinación con doxorrubicina en función de la supervivencia global en sujetos con sarcoma de partes blandas localmente avanzado no resecable o metastásico no tratado anteriormente con quimioterapia (se permite el uso de quimioterapia neoadyuvante y adyuvante) frente a doxorrubicina sola.
2. Evaluar la seguridad de TH-302 en combinación con doxorrubicina en sujetos con sarcoma de partes blandas localmente avanzado no resecable o metastático frente a doxorrubicina sola. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of TH-302 in combination with doxorubicin as determined by progression-free survival including the progression free rate at 3 months and progression-free rate at 6 months, response rate, duration of response, stable disease or better rate, change in ECOG performance status and event-free survival in subjects with locally advanced unresectable or metastatic soft tissue sarcoma compared with doxorubicin alone.
2. To investigate the pharmacokinetics of TH-302, Br-IPM, doxorubicin and doxorubicinol in plasma. |
1. Evaluar la eficacia de TH-302 en combinación con doxorrubicina en función de la supervivencia libre de progresión, incluidas la tasa sin progresión a los 3 meses, la tasa sin progresión a los 6 meses, la tasa de respuesta, la duración de la respuesta, la tasa de enfermedad estable o mejor, el cambio en la escala de estado general/nivel de actividad delECOG y la supervivencia libre de acontecimientos, en sujetos con sarcoma de partes blandas localmente avanzado no resecable o metastásico frente a doxorubicina sola
2. Investigar la farmacocinética de TH-302, Br-IPM, doxorrubicina y doxorrubicinol en el plasma. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female >/= 15 years of age
2. Ability to understand the purposes and risks of the study and has signed or, if appropriate, the subject?s parent or legal guardian has signed a written informed consent form approved by the investigator?s IRB/Ethics Committee
3. Pathologically confirmed diagnosis of soft tissue sarcoma of the following histopathologic types:
- Synovial sarcoma
- High grade fibrosarcoma
- Undifferentiated sarcoma; sarcoma not otherwise specified (NOS)
- Liposarcoma
- Leiomyosarcoma (excluding GIST)
- Angiosarcoma (excluding Kaposi?s sarcoma)
- Malignant peripheral nerve sheath tumor
- Pleomorphic Rhabdomyosarcoma
- Myxofibrosarcoma
- Epithelioid sarcoma
- Undifferentiated pleomorphic sarcoma/malignant fibrous histiocytoma (MFH) (including pleomorphic, giant cell, myxoid and inflammatory forms)
4. Locally advanced unresectable or metastatic disease with no standard curative therapy available and for whom treatment with single agent doxorubicin is considered appropriate.
5. Recovered from reversible toxicities of prior therapy.
6. Measurable disease by RECIST 1.1 criteria (at least one target lesion outside of previous radiation fields or progressed within a previous radiation field).
7. ECOG performance status of 0 or 1.
8. Life expectancy of at least 3 months.
9. Acceptable liver function:
- Bilirubin </= 1.5 x upper limit of normal (ULN)
- AST (SGOT) and ALT (SGPT) </= 3.0 x ULN); if liver metastases are present, then </= 5 x ULN is allowed
10. Acceptable renal function:
- Serum creatinine </= 1.5 times ULN or calculated creatinine clearance >/= 60 mL/min
11. Acceptable hematologic status (without hematologic support):
- ANC >/= 1500 cells/?L
- Platelet count >/= 100,000/?L
- Hemoglobin >/= 9.0 g/dL
12. Acceptable cardiac function:
- Normal 12-lead ECG (clinically insignificant abnormalities permitted)
- LVEF normal by MUGA or echocardiogram
13. All women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test and all subjects must agree to use effective means of contraception (surgical sterilization or the use of barrier contraception with either a condom or diaphragm in conjunction with spermicidal gel or an IUD) with their partner from entry into
the study through 6 months after the last dose. Post-menopausal women must meet the criteria of 12 months of natural(spontaneous) amenorrhea or 6 months of spontaneous amenorrhea with serum FSH levels >35 mIU/ml (IU/L). |
1. Sujetos de sexo masculino o femenino >/= 15 años de edad.
2. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio, y haber firmado el formulario del consentimiento informado aprobado por el CEIC/IRB del investigador. O bien, si es el caso, uno de los padres o la persona que tenga la tutela legal del sujeto debe firmar el consentimiento informado por escrito.
3. Diagnóstico confirmado anatomopatológicamente de sarcoma de partes blandas de los siguientes tipos histológicos siguientes:
- Sarcoma sinovial
- Fibrosarcoma de alto grado
- Sarcoma indiferenciado; sarcoma sin especificar
- Liposarcoma
- Leiomiosarcoma (excepto sarcoma gastrointestinal de partes blandas)
- Angiosarcoma (excepto sarcoma de Kaposi)
- Tumor maligno de la vaina nerviosa periférica
- Rabdomiosarcoma pleomórfico
- Mixofibrosarcoma
- Sarcoma epitelioide
- Sarcoma pleomórfico indiferenciado/histiocitoma fibroso maligno (incluidos los tipos pleomórfico, de células gigantes, mixoide e inflamatorio).
4. Enfermedad localmente avanzada no resecable o metastásica para la cual no exista ningún tratamiento convencional curativo y el tratamiento con doxorrubicina en monoterapia se considere adecuado.
5. Recuperado de la toxicidad reversible provocada por tratamientos anteriores.
6. Enfermedad mensurable mediante los RECIST 1.1 (al menos una lesión diana situada fuera de los campos de radiación anteriores o que haya progresado dentro de un campo de radiación anterior).
7. Puntuación de 0 o 1 en la escala de estado general/nivel de actividad del ECOG.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
9. Función hepática aceptable:
- Bilirrubina </= 1,5 x límite superior del intervalo normal (LSIN)
- AST (SGOT) y ALT (SGPT) </= 3,0 x LSIN; si hay metástasis hepáticas, se permite </= 5 x LSIN.
10. Función renal aceptable:
- Creatinina sérica </= 1,5 x LSIN o aclaramiento de creatinina calculado >/= 60 ml/min
11. Función hematológica aceptable (sin tratamiento hematológico de apoyo):
- Cifra absoluta de neutrófilos (CAN) >/= 1.500/?l
- Trombocitos >/= 100.000/?l
- Hemoglobina >/= 9,0 g/dl
12. Función cardíaca aceptable:
- Resultados normales en el ECG de 12 derivaciones (se permiten las alteraciones clínicamente no relevantes)
- FEVI normal evaluado mediante MUGA o ecocardiograma
13. Todas las mujeres potencialmente fértiles deben tener un resultado negativo en la prueba del embarazo en el suero, y todos los sujetos deben estar de acuerdo en utilizar medios anticonceptivos eficaces (esterilización quirúrgica o métodos anticonceptivos de barrera, ya sea el diafragma o el preservativo, junto con gel espermicida o DIU) desde la entrada en el estudio y hasta 6 meses después de la administración de la última dosis. Las pacientes posmenopáusicas deben cumplir uno de los siguientes criterios: a) 12 meses de amenorrea natural (espontánea) o b) 6 meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH >35 mUI/ml (UI/l). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior systemic therapy for advanced or metastatic disease (neoadjuvant therapy followed by surgical resection and adjuvant therapy permitted)
2. Low grade tumors according to standard grading systems (eg AJCC Grade 1 and 2 or FNCLCC Grade 1)
3. Prior therapy with ifosfamide or cyclophosphamide or other nitrogen mustards
4. Prior therapy with an anthracycline or anthracenedione
5. Prior mediastinal/cardiac radiotherapy
6. Current use of drugs with known cardiotoxicity or known interactions with doxorubicin
7. Anti-cancer treatment with radiation therapy, neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, targeted therapies (erlotinib, lapatinib, etc.), immunotherapy, hormones or other antitumor therapies within 4 weeks prior to study entry (6 weeks for nitrosoureas or mitomycin C)
8. Significant cardiac dysfunction precluding treatment with doxorubicin:
- Any history of congestive heart failure
- Myocardial infarction within the past 6 months or severe myocardial insufficiency
- Uncontrolled arrhythmias within the past 6 months
- Angina pectoris requiring antianginal medication within the past 6 months
- Clinically significant valvular heart disease
- Poorly controlled hypertension within the last 6 months
9. Seizure disorders requiring anticonvulsant therapy unless seizure-free for the last year
10. Known brain metastases (unless previously treated and well controlled for a period of >/= 3 months)
11. Previously treated malignancies, except for adequately treated non-melanoma skin cancer, in situ cancer, or other cancer from which the subject has been disease-free for at least 5 years
12. Severe chronic obstructive or other pulmonary disease with hypoxemia (requires supplementary oxygen, symptoms due to hypoxemia or oxygen saturation <90% by pulse oximetry after a 2 minute walk) or in the opinion of the investigator any physiological state likely to cause normal tissue hypoxia
13. Major surgery, other than diagnostic surgery, within 4 weeks prior to Day 1, without complete recovery
14. Active, uncontrolled bacterial, viral, or fungal infections, requiring systemic therapy
15. Prior therapy with a hypoxic cytotoxin
16. Subjects who participated in an investigational drug or device study within 28 days prior to study entry
17. Known infection with HIV, hepatitis B, or hepatitis C
18. Subjects who have exhibited allergic reactions to a structural compoundsimilar to TH-302, doxorubicin or their excipients
19. Females who are pregnant or breast-feeding
20. Concomitant disease or condition that could interfere with the conduct of the study, or that would, in the opinion of the investigator, pose an unacceptable risk to the subject in this study
21. Unwillingness or inability to comply with the study protocol for any reason |
1. Tratamiento sistémico anterior para la enfermedad avanzada o metastásica (se permiten el tratamiento neoadyuvante seguido de resección quirúrgica y el tratamiento adyuvante).
2. Tumores de bajo grado, de acuerdo con los sistemas de graduación al uso (p. ej., grado 1 y 2 del AJCC o grado 1 de la FNCLCC).
3. Tratamiento anterior con ifosfamida o ciclofosfamida u otras mostazas nitrogenadas.
4. Tratamiento anterior con una antraciclina o una antracenodiona.
5. Tratamiento anterior con radioterapia mediastínica/cardíaca.
6. Uso actual de fármacos con efectos conocidos de cardiotoxicidad o interacciones con la doxorrubicina.
7. Tratamiento antineoplásico con radioterapia, quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, tratamientos dirigidos (erlotinib, lapatinib, etc.), inmunoterapia, hormonas u otros tratamientos antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores a la entrada en el estudio (6 semanas para las nitrosoureas y la mitomicina C).
8. Disfunción cardíaca importante que impide el tratamiento con doxorrubicina:
- Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva
- Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores o insuficiencia miocárdica severa
- Arritmia no controlada en los 6 últimos meses
- Angina de pecho que requiere medicación con antianginosos en los últimos 6 meses
- Valvulopatía clínicamente relevante
- Hipertensión arterial mal controlada en los últimos 6 meses.
9. Crisis convulsivas que requieren tratamiento con anticonvulsivos, a no ser que el sujeto no haya sufrido crisis durante el último año.
10. Metástasis cerebrales conocidas (excepto si han sido tratadas anteriormente y han estado bajo control durante un período de </= 3 meses).
11. Neoplasias malignas tratadas anteriormente, excepto casos adecuadamente tratados de cáncer de piel no melanómico, carcinoma in situ u otras neoplasias malignas con el sujeto libre de enfermedad durante al menos 5 años.
12. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa u otra enfermedad pulmonar con hipoxemia (el sujeto requiere oxigenoterapia, presenta síntomas debido a la hipoxemia o tiene una saturación de oxígeno <90% medida mediante pulsioximetría después de andar durante 2 minutos) o, según el criterio del investigador, cualquier estado fisiológico que pueda provocar hipoxia en los tejidos normales.
13. Cirugía mayor, excepto cirugía diagnóstica, sin recuperación completa, dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1.
14. Infección bacteriana, vírica o micótica activa no controlada que requiere tratamiento sistémico.
15. Tratamiento anterior con citotoxinas hipóxicas.
16. Participación en otro estudio con un fármaco o producto sanitario en investigación dentro de los 28 días anteriores a la entrada en este estudio.
17. Infección conocida por el VIH, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C.
18. Antecedentes de reacción alérgica a un compuesto estructuralmente similar a TH-302 o a la doxorrubicina o a sus excipientes.
19. Mujeres embarazadas o lactantes.
20. Enfermedad o alteración médica concomitante que pudiera interferir en la realización del estudio o que, según la opinión del investigador, supondría para el sujeto un riesgo inaceptable en caso de que participase en el estudio.
21. Falta de disposición o de voluntad o incapacidad debida a cualquier razón para cumplir el protocolo del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival which is defined as the duration from
date of randomization to date of death. |
| Supervivencia global definida como la duración desde la fecha de aleatorización a la fecha de la muerte. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| An interim futility analysis for efficacy will be conducted by an Independent Data Monitoring Committee (IDMC) after approximately 113 PFS events. This is expected to occur after approximately 12 months of enrollment. A second interim analysis will be conducted after enrollment of 450 patients is nearing completion. This interim will be conducted based on OS and is expected to occur after 175 deaths. |
| Se realizará un análisis intermedio de futilidad para evaluar la eficacia. Este análisis será realizado por un Comité Independiente de Monitorización de los Datos (CIMD) una vez que se hayan producido aproximadamente 113 eventos de SLP. Se prevé que esto ocurrirá aproximadamente tras 12 meses de reclutamiento. Se llevará a cabo un segundo análisis intermedio cuando el reclutamiento de los 450 pacientes esté a punto de terminar. Este análisis intermedio se basará en la SG, y se prevé que se llevará a cabo una vez que hayan ocurrido 175 fallecimientos. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free survival
- Progression-free rate at 3 and 6 months
- Objective response rate
- Duration of response
- Stable disease or better rate
- Overall survival (OS) rate at 6- and 12-months
- Event-free survival
- Change in ECOG performance status |
- Supervivencia libre de progresión
- Tasa sin progresión a los 3 y 6 meses
- Tasa de respuesta objetiva
- Duración de la respuesta
- Tasa de enfermedad estable o mejor
- Tasa de supervivencia global (SG) a los 6 y 12 meses
- Supervivencia libre de acontecimientos
- Cambio en la puntuación de la escala de estado general/nivel de actividad del ECOG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of trial |
| Fin de estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last Visit Last Patient |
| Última Visita Último Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 3 |
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