| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced Unresectable or Metastatic Soft Tissue Sarcoma |
| Sarcoma dei tessuti molli localmente avanzato non asportabile chirurgicamente o metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced soft tissue sarcoma (type of cancer that develops from certain tissues, like bone or muscle) that is not resectable or is diseminated into the body |
| Sarcoma dei tessuti molli localmente avanzato(tipo di cancro che si sviluppa in determianti tessuti, come le ossa o i muscoli)non asportabile chirurgicamente o sparso nel corpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10041299 |
| E.1.2 | Term | Soft tissue sarcomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 1. To evaluate the efficacy of TH-302 in combination with doxorubicin as determined by overall survival in subjects with locally advanced unresectable or metastatic soft tissue sarcoma previously untreated with chemotherapy (neoadjuvant and adjuvant chemotherapy permitted) compared with doxorubicin alone; 2. To assess the safety of TH-302 in combination with doxorubicin in subjects with locally advanced unresectable or metastatic soft tissue sarcoma compared with doxorubicin alone. |
| • Valutare l’efficacia di TH-302 in combinazione con doxorubicina, determinata dalla sopravvivenza globale di soggetti affetti da sarcoma dei tessuti molli localmente avanzato non asportabile chirurgicamente o metastatico, non trattato precedentemente con chemioterapia (è consentita la chemioterapia neoadiuvante ed adiuvante), rispetto a doxorubicina da sola. • Valutare la sicurezza di TH-302 in combinazione con doxorubicina in soggetti con sarcoma dei tessuti molli localmente avanzato non asportabile chirurgicamente o metastatico rispetto a doxorubicina da sola |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1. To evaluate the efficacy of TH-302 in combination with doxorubicin as determined by progression-free survival including the progression free rate at 3 months and progression-free rate at 6 months, response rate, duration of response, stable disease or better rate, change in ECOG performance status and event-free survival in subjects with locally advanced unresectable or metastatic soft tissue sarcoma compared with doxorubicin alone 2. To investigate the pharmacokinetics of TH-302, Br-IPM, doxorubicin and doxorubicinol in plasma |
| •Valutare l’efficacia di TH-302 in combinazione con doxorubicina,determinata dalla sopravvivenza libera da progressione,compresi le percentuali libere da progressione a 3 ed a 6 mesi,il tasso di risposta,la durata della risposta,il tasso di malattia stabile o di miglioramento,la variazione dell’indice di performance ECOG e la sopravvivenza libera da eventi in soggetti con sarcoma dei tessuti molli localmente avanzato non asportabile chirurgicamente o metastatico rispetto a doxorubicina da sola asportabile chirurgicamente o metastatico rispetto a doxorubicina da sola.Esaminare la farmacocinetica di TH-302,Br-IPM,doxorubicina e doxorubicinolo nel plasma.•Indagare la farmacocinetica di TH-302,Br-IPM,doxorubicina e doxorubicinolo nel plasma. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Male or female ≥ 15 years of age 2. Ability to understand the purposes and risks of the study and has signed or, if appropriate, the subject's parent or legal guardian has signed a written informed consent form approved by the investigator's IRB/Ethics Committee 3. Pathologically confirmed diagnosis of soft tissue sarcoma of the following histopathologic types: Synovial sarcoma High grade fibrosarcoma Undifferentiated sarcoma; sarcoma not otherwise specified (NOS) Liposarcoma Leiomyosarcoma (excluding GIST) Angiosarcoma (excluding Kaposi's sarcoma) Malignant peripheral nerve sheath tumor Pleomorphic Rhabdomyosarcoma Myxofibrosarcoma Epithelioid sarcoma Undifferentiated pleomorphic sarcoma/malignant fibrous histiocytoma (MFH) (including pleomorphic, giant cell, myxoid and inflammatory forms) 4. Locally advanced unresectable or metastatic disease with no standard curative therapy available and for whom treatment with single agent doxorubicin is considered appropriate 5. Recovered from reversible toxicities of prior therapy 6. Measurable disease by RECIST 1.1 criteria (at least one target lesion outside of previous radiation fields or progressed within a previous radiation field) 7. ECOG performance status of 0 or 1 8. Life expectancy of at least 3 months 9. Acceptable liver function: Bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 3.0 x ULN); if liver metastases are present, then ≤ 5 x ULN is allowed 10. Acceptable renal function: Serum creatinine ≤ 1.5 times ULN or calculated creatinine clearance ≥ 60 mL/min 11. Acceptable hematologic status (without hematologic support): ANC ≥ 1500 cells/μL Platelet count ≥ 100,000/μL Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL 12. Acceptable cardiac function: Normal 12-lead ECG (clinically insignificant abnormalities permitted) LVEF normal by MUGA or echocardiogram 13. All women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test and all subjects must agree to use effective means of contraception (surgical sterilization or the use of barrier contraception with either a condom or diaphragm in conjunction with spermicidal gel or an IUD) with their partner from entry into the study through 6 months after the last dose. Post-menopausal women must meet the criteria of 12 months of natural(spontaneous) amenorrhea or 6 months of spontaneous amenorrhea with serum FSH levels >35 mIU/ml (IU/L). |
| • Soggetti di sesso maschile o femminile di età >= 15 anni • Capacità di comprendere i rischi e le finalità dello studio e firma, da parte del soggetto o, se necessario, dei genitori o del tutore legale, di un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato di revisione istituzionale/Comitato etico del medico dello studio • Diagnosi patologicamente confermata di sarcoma dei tessuti molli appartenente ai seguenti tipi istopatologici: Sarcoma sinoviale Fibrosarcoma di alto grado Sarcoma indifferenziato; sarcoma non altrimenti specificato (NAS) Liposarcoma Leiomiosarcoma (escluso il GIST) Angiosarcoma (escluso il sarcoma di Kaposi) Tumore maligno della guaina dei nervi periferici Rabdomiosarcoma pleomorfo Mixofibrosarcoma Sarcoma epitelioide Sarcoma pleomorfo indifferenziato/istiocitoma fibroso maligno (MFH) (comprese le forme pleomorfe, a cellule giganti, mixoidi e infiammatorie) • Paziente affetto da malattia localmente avanzata non asportabile chirurgicamente o metastatica, che non dispone di una terapia curativa standard e per cui il trattamento in monoterapia con doxorubicina è considerato appropriato • Paziente deve avere recuperato dalle tossicità reversibili di una precedente terapia. • Malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 (almeno una lesione target situata al di fuori dei precedenti campi di radiazione o progredita all’interno di un precedente campo di radiazione) • Indice di performance ECOG pari a 0 o 1 • Aspettativa di vita di almeno 3 mesi • Funzione epatica accettabile: Bilirubina <=1,5 x il limite superiore di normalità (ULN) AST (SGOT) e ALT (SGPT) <= 3,0 x ULN; se sono presenti metastasi epatiche, il valore consentito è <=5 x ULN • Funzione renale accettabile: Creatinina sierica <=1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata >= 60 mL/min • Condizione ematologica accettabile (senza supporto ematologico): Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500 cellule/μL Conta piastrinica >= 100.000/μL Emoglobina >= 9,0 g/dL • Funzione cardiaca accettabile: ECG a 12 derivazioni normale (sono consentite anomalie clinicamente non significative) LVEF normale in base a MUGA o ecocardiogramma Tutte le donne in età fertile devono presentare un risultato negativo al test di gravidanza su siero e tutti i soggetti devono acconsentire ad utilizzare efficaci metodi contraccettivi (sterilizzazione chirurgica o uso di contraccettivi di barriera, ossia preservativo o diaframma unitamente a gel spermicida o dispositivo intrauterino (IUD)) con il proprio partner dall’arruolamento nello studio fino a 6 mesi dopo l’ultima dose. Le donne in post-menopausa devono soddisfare i criteri di 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) o 6 mesi di amenorrea spontanea con valori sierici di FSH > 35 mIU/ml (IU/L). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Prior systemic therapy for advanced or metastatic disease (neoadjuvant therapy followed by surgical resection and adjuvant therapy permitted) 2. Low grade tumors according to standard grading systems (eg AJCC Grade 1 and 2 or FNCLCC Grade 1) 3. Prior therapy with ifosfamide or cyclophosphamide or other nitrogen mustards 4. Prior therapy with an anthracycline or anthracenedione5. Prior mediastinal/cardiac radiotherapy 6. Current use of drugs with known cardiotoxicity or known interactions with doxorubicin 7. Anti-cancer treatment with radiation therapy, neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, targeted therapies (erlotinib, lapatinib, etc.), immunotherapy, hormones or other antitumor therapies within 4 weeks prior to study entry (6 weeks for nitrosoureas or mitomycin C) 8. Significant cardiac dysfunction precluding treatment with doxorubicin: Any history of congestive heart failure Myocardial infarction within the past 6 months or severe myocardial insufficiency Uncontrolled arrhythmias within the past 6 months Angina pectoris requiring antianginal medication within the past 6 months Clinically significant valvular heart disease Poorly controlled hypertension within the last 6 months 9. Seizure disorders requiring anticonvulsant therapy unless seizure-free for the last year 10. Known brain metastases (unless previously treated and well controlled for a period of ≥ 3 months) 11. Previously treated malignancies, except for adequately treated nonmelanoma skin cancer, in situ cancer, or other cancer from which the subject has been disease-free for at least 5 years 12. Severe chronic obstructive or other pulmonary disease with hypoxemia (requires supplementary oxygen, symptoms due to hypoxemia or oxygen saturation <90% by pulse oximetry after a 2 minute walk) or in the opinion of the investigator any physiological state likely to cause normal tissue hypoxia 13. Major surgery, other than diagnostic surgery, within 4 weeks prior to Day 1, without complete recovery 14. Active, uncontrolled bacterial, viral, or fungal infections, requiring systemic therapy 15. Prior therapy with a hypoxic cytotoxin 16. Subjects who participated in an investigational drug or device study within 28 days prior to study entry 17. Known infection with HIV, hepatitis B, or hepatitis C 18. Subjects who have exhibited allergic reactions to a structural compoundsimilar to TH-302, doxorubicin or their excipients 19. Females who are pregnant or breast-feeding 20. Concomitant disease or condition that could interfere with the conduct of the study, or that would, in the opinion of the investigator, pose an unacceptable risk to the subject in this study 21. Unwillingness or inability to comply with the study protocol for any reason |
| • Terapia sistemica precedente per malattia in stadio avanzato o metastatico (è consentita la terapia neoadiuvante seguita da resezione chirurgica e terapia adiuvante) • Tumori di basso grado in base ai sistemi di classificazione standard (es. grado 1 e 2 AJCC o grado 1 FNCLCC) • Terapia precedente con ifosfamide, ciclofosfamide o altre azotoipriti • Terapia precedente con un’antraciclina o antracenedione • Precedente radioterapia mediastinica/cardiaca • Uso corrente di farmaci con cardiotossicità nota o interazioni note con doxorubicina • Trattamento oncologico con radioterapia, chemioterapia neoadiuvante o adiuvante, terapie mirate (erlotinib, lapatinib ecc.), immunoterapia, terapie ormonali o altre terapie antitumorali nelle 4 settimane che precedono l’arruolamento nello studio (6 settimane per le nitrosuree o la mitomicina C) • Disfunzione cardiaca significativa che preclude il trattamento con doxorubicina: eventuale storia di scompenso cardiaco congestizio infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o insufficienza miocardica grave aritmie incontrollate negli ultimi 6 mesi angina pectoris che ha richiesto l’uso di farmaci antiangina negli ultimi 6 mesi Cardiopatia valvolare clinicamente significativa Ipertensione scarsamente controllata negli ultimi 6 mesi • Crisi che necessitano di terapia anticonvulsivante, salvo assenza di crisi nell’ultimo anno • Metastasi cerebrali note (a meno che siano state precedentemente trattate e ben controllate per un periodo ≥ 3 mesi) • Neoplasie precedentemente trattate, ad eccezione di cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ o altro cancro da cui il soggetto risulta libero da almeno 5 anni • Grave patologia ostruttiva cronica o altra malattia polmonare con ipossemia (necessità di apporto supplementare di ossigeno, sintomi dovuti ad ipossemia o saturazione di ossigeno < 90% mediante pulsossimetria dopo una camminata di 2 minuti) o, nell’opinione dello sperimentatore, qualsiasi condizione fisiologica che potrebbe causare ipossia del tessuto normale • Intervento chirurgico importante, non di tipo diagnostico, nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1, senza recupero completo • Infezioni attive non controllate di tipo batterico, virale o fungineo, che necessitino di terapia sistemica • Precedente terapia con una citotossina ipossica • Soggetti che hanno partecipato a studi sperimentali riguardanti farmaci o dispositivi nei 28 giorni precedenti l’arruolamento nello studio • Infezione nota con HIV o virus dell’epatite B o C • Soggetti che hanno presentato reazioni allergiche a composti strutturali simili a TH-302, doxorubicina o relativi eccipienti • Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento • Patologia o disturbo concomitante che potrebbe interferire con la conduzione dello studio o che, nell’opinione dello sperimentatore, potrebbe presentare rischi inaccettabili per il soggetto arruolato nello studio • Rifiuto o incapacità di attenersi al protocollo di studio per qualsiasi motivo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival which is defined as the duration from date of randomization to date of death. |
| Sopravvivenza globale che è definita come la durata del periodo dalla data di randomizzaione alla data della morte. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| An interim futility analysis for efficacy will be conducted by an Independent Data Monitoring Committee (IDMC) after approximately 113 PFS events. This is expected to occur after approximately 12 months of enrollment. A second interim analysis will be conducted after enrollment of 450 patients is nearing completion. This interim will be conducted based on OS and is expected to occur after 175 deaths. |
| Dopo circa 113 eventi di sopravvivenza libera da progressione sarà condotta un’analisi ad interim di inutilità da parte di un Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (IDMC). È previsto che ciò si verifichi dopo circa 12 mesi dall’arruolamento. Quando l’arruolamento di 450 pazienti sarà quasi completato verrà condotta una seconda analisi ad interim, basata sulla sopravvivenza globale e prevista dopo 175 decessi. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Progression-free survival Progression-free rate at 3 and 6 months Objective response rate Duration of response Stable disease or better rate Overall survival (OS) rate at 6- and 12-months Event-free survival Change in ECOG performance status |
| • Sopravvivenza libera da progressione • Tasso di sopravvivenza libera da progressione a 3 ed a 6 mesi • Tasso di risposta oggettivo • Durata della risposta • Tasso di malattia stabile o di miglioramento • Tasso di sopravvivenza globale (OS) a 6 ed a 12 mesi • Sopravvivenza libera da eventi • Variazione dell’indice di performance ECOG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| end of trial |
| conclusione dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| last survival follow-up of last patient |
| l'ultimo follow-up di sopravvivenza dell'ultimo paziente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 19 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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