E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with confirmed diagnosis of AML or related precursor neoplasm, or acute leukemia of ambiguous lineage (classified according to the World Health Organization (WHO) 2008 classification) |
-Neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie mit Nachweis einer
internen Tandemduplikation des FLT3-Gens (FLT3-ITD)
-AMLverwandte myeloische Vorläufer Neoplasien nach WHO 2008 mit Nachweis einer FLT3-ITD
-Akute Leukämie mit unklarer Linienzugehörigkeit nach WHO 2008 mit
Nachweis einer FLT3-ITD |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia exhibiting a FLT3 internal tandem duplication |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Efficacy Objective
To evaluate the impact of midostaurin given in combination with intensive induction, consolidation including allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation and single agent maintenance therapy on event-free survival (EFS) in adult patients with AML exhibiting a FLT3- ITD.
Key-Secondary Efficacy Objective
• To evaluate the impact of midostaurin given in combination with intensive induction, consolidation including allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and single agent maintenance therapy on OS in adult patients with AML exhibiting a FLT3-ITD.
To perform two predefined subgroup analyses in the age-groups 18-60 years and 61-70 years evaluating the impact of midostaurin given in combination with intensive induction, consolidation including allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and single agent maintenance therapy on EFS and OS and in adult patients with AML exhibiting a FLT3-ITD. |
Evaluation des Einflusses von Midostaurin in Kombination mit intensiver Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie auch nach allogener Blutstammzelltransplantation auf das Ereignisfreie Überleben (EFS) bei erwachsenen Patienten mit AML und FLT3-ITD.
Evaluation des Einflusses von Midostaurin in Kombination mit intensiver Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie auch nach allogener Blutstammzelltransplantation auf das GEsamtüberleben bei erwachsenen Patienten mit AML und FLT3-ITD.
Durchführung zweier vordefinierter Subgruppenanalysen in den Altersgruppen 18-60 Jahr und 61-70 Jahre zur Evaluation des Einflusses von Midostaurin in Kombination mit intensiver Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie auch nach allogener Blutstammzelltransplantation auf das Ereignisfreie Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) bei erwachsenen Patienten mit AML und FLT3-ITD. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Assessment of complete remission (CR) rate, cumulative incidence of relapse (CIR) , cumulative incidence of death (CID), relapse-free survival (RFS)
-Evaluation of target (FLT3) inhibition by continuous dosing of midostaurin
- Assessment of the relative impact of allogeneic HSCT analyzed as time-dependent variable on survival endpoints.
-Assessment of quality of live |
•Evaluation des Einflusses von Midostaurin in Kombination mitintensiver zytostatischer Chemotherapie auf die Rate an kompletten
Remissionen (CR), die kumulative Inzidenz an Rezidiven (CIR) und
Todesfällen (CID), das rezidivfreies Überleben (RFS)
• Evaluation der Target-Inhibition (FLT3) durch Midostaurin
• Evaluation des relativen Einflusses der allogenen Blutstammzelltransplantation als zeitabhängige Kovaraible auf Überlebensendpunkte
• Bewertung der Lebensqualität |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Patients with confirmed diagnosis of AML or related precursor neoplasm, or acute leukemia of ambiguous lineage (classified according to the World Health Organization (WHO) 2008 classification)
• Presence of FLT3-ITD assessed in the central AMLSG reference laboratories
• Patients considered eligible for intensive chemotherapy
• WHO performance status of ≤ 2
• Age ≥ 18 years and ≤ 70 years with the capacity to give informed consent
• No prior chemotherapy for leukemia except hydroxyurea to control hyperleukocytosis (≤ 7 days)
• Non-pregnant and non-nursing. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test within a sensitivity of at least 25 mIU/mL within 72 hours prior to registration (“Women of childbearing potential” is defined as a sexually active mature woman who has not undergone a hysterectomy or who has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months)
• Female patients in the reproductive age and male patients must agree to avoid getting pregnant or to father a child while on therapy and for 5 months after the last dose of chemotherapy
• Women of child-bearing potential must either commit to continued abstinence from heterosexual intercourse or begin one acceptable method of birth control (IUD, tubal ligation, or partner’s vasectomy). Hormonal contraception is an inadequate method of birth control
• Men must use a latex condom during any sexual contact with women of childbearing potential, even if they have undergone a successful vasectomy (while on therapy and for 5 months after the last dose of chemotherapy)
• Signed written informed consent.
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• Neu diagnostizierte AML, neu diagnostizierte AML verwandte myeloische Vorläufer Neoplasie, oder Akute Leukämie mit unklarer Linienzugehörigkeit nach WHO 2008 Kriterien, und
• Nachweis einer FLT3-ITD, diagnostiziert in einer der beiden zentralen Referenzlaboratorien der AMLSG
• Patient ist geeignet für eine intensive Chemotherapie
• WHO Performance Status ≤ 2
• Einwilligungsfähige Patienten, Alter≥ 18 Jahre und ≤ 70 Jahre
• Keine vorangehende, die Leukämie betreffende Chemotherapie, mit Ausnahme von Hydroxyurea zur Kontrolle einer Hyperleukozytose (bis zu 7 Tage erlaubt)
• Keine schwangeren oder stillenden Patientinnen: Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mind. 25 mlU/mL (im Serum oder Urin) innerhalb 72 h vor der Registrierung aufweisen.
• Männer müssen ihr Einverständnis geben, dass sie (während und bis fünf Monate nach Abschluss der Studienbehandlung (Erhaltungstherapie)) keine Nachkommen zeugen und müssen bei Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom benutzen, selbst wenn eine erfolgreiche Samenleiterdurchtrennung stattgefunden hat.
• Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen ihr Einverständnis geben, dass sie während Therapie und bis fünf Monate nach Abschluss der Erhaltungstherapie eine Schwangerschaft vermeiden oder keine Nachkommen zeugen. Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen deshalb während Therapiebeginn und bis 5 Monate nach Therapieende eine effektive Verhütungsmethode anwenden. Sichere Verhütungsmethoden sind sexuelle Abstinenz oder Intrauterinpessar, Tubenligatur und Vasektomie des Partners. Hormonelle Kontrazeption ist keine akzeptable Verhütungsmethode.
Frauen nach Gebärmutterentfernung oder ausgebliebener Regelblutung über 24 aufeinander folgende Monate benötigen keinen Schwangerschaftstest oder Verhütungsmethode.
• Unterschriebene Einverständniserklärung |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• AML with the following recurrent genetic abnormalities (according to WHO 2008):
AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
AML with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (or variant translocations with other RARA gene fusions)
• Performance status WHO >2
• Patients with ejection fraction < 50% ECHO scan within 14 days of day 1
• Organ insufficiency (creatinine >1.5x upper normal serum level; bilirubin, AST or ALP >2.5x upper normal serum level, not attributable to AML; heart failure NYHA III/IV; severe obstructive or restrictive ventilation disorder)
• Uncontrolled infection
• Severe neurological or psychiatric disorder interfering with ability of giving an informed consent
• Patients with a “currently active” second malignancy other than non-melanoma skin cancers. Patients are not considered to have a “currently active” malignancy if they have completed therapy and are considered by their physician to be at less than 30% risk of relapse within one year
• Known positive for HIV; active HBV, HCV, or Hepatitis A infection
• Bleeding disorder independent of leukemia
• No consent for registration, storage and processing of the individual disease-characteristics and course as well as information of the family physician and/or other physicians involved in the treatment of the patient about study participation.
• No consent for biobanking.
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• AML mit folgenden rekurrenten genetischen Veränderungen (gemäß WHO Klassifikation 2008):
AML mit t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
AML mit inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
AML mit t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (oder variante Translokationen mit anderen RARA-Genfusionen)
• Allgemeinzustand WHO > 2
• Patienten mit Ejektionsfraktion < 50% nachgewiesen ECHO (innerhalb der letzten 14 Tage vor Tag 1)
• Organinsuffizienz (Kreatinin > 1.5x obere Norm im Serum; Bilirubin, AST oder ALP > 2.5x obere Norm im Serum (falls nicht durch die AML-bedingt); Herzinsuffizienz NYHA III/IV; schwere obstruktive oder restriktive Ventilationsstörung)
• Unkontrollierte Infektion
• Schwere neurologische oder psychiatrische Störung, die das Verstehen und die freiwillige sowie selbständige Unterzeichnen der Einverständniserklärung einschränken oder unmöglich machen
• Patienten mit einer aktiven zweiten Neoplasie (Ausnahme: Hauttumoren vom Nicht-Melanom-Typ). Patienten nach Abschluss der Therapie für die zweite Neoplasie und einer Rezidivwahrscheinlichkeit die kleiner als 30 % ist, sind für das Protokoll geeignet. Die Rezidivwahrscheinlichkeit wird vom behandelnden Arzt eingeschätzt.
• Bekannte HIV Infektion; aktive Hepatitis A, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektion
• Blutungserkrankung unabhängig von der Leukämie
• Kein Einverständnis für die Registrierung, Lagerung und Handhabung der personenbezogenen Krankheitsdaten und des Verlaufes sowie kein Einverständnis über die Information des Hausarztes und/oder anderer behandelnder Ärzte zur Studienteilnahme
• Kein Einverständnis für das Biobanking im Rahmen der Studie
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Event-free survival (EFS)
Overall survival (OS) |
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Gesamtüberleben (OS) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint of the study, EFS rate, will be evaluated
confirmatory in comparison to the historical controls 5.5 years after last patient's inclusion into the study (estimated 2017). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints
• Rate of complete remission (CR), Relapse-free survival (RFS)
• Cumulative incidence of relapse (CIR) and death (CID) in CR
• Target (FLT3) inhibition by measuring the FLT3 plasma inhibitory activity
Safety Endpoints
• Rate of early deaths and hypoplastic deaths (ED/HD)
• Death in CR
• Type, frequency, severity (graded using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 3.0), timing and relatedness of hematological and non-hematological toxicities observed during the different treatment cycles; maximally tolerated rates will be defined based on historical data of AMLSG
QoL Endpoint
Quality of life assessed by the EORTC Quality of Life Core Questionnaire (QLQ-C30), supplemented by information on self-assessed concomitant diseases, late treatment effects, and demographics initially, in first CR, after one year, 3 and 5 years after initial diagnosis. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints will be analyzed at the same time point as the primary endpoint in an exploratory manner. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The whole study is terminated prematurely in case of fulfilled safety
endpoints and the external review board as well as the internal review board agree to terminate the study. If new scientific results appear during the duration of the study rendering the continuation of the study questionable, the principal Investigator and the internal review board have to discuss and decide a premature termination of the study. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |