| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Faecal incontinence |
| Incontinencia fecal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bowel (faecal) incontinence |
| incontinencia intestinal (fecal) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016092 |
| E.1.2 | Term | Faecal incontinence |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of NRL001 in faecal incontinence (FI) by assessing the improvement of the incontinence status after 4 weeks of treatment compared to baseline by means of the Wexner score. |
| Evaluar la eficacia de NRL001 en la incontinencia fecal (IF) mediante la valoración con la escala de Wexner de la mejoría de la incontinencia con respecto al periodo basal, después de 4 semanas de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To provide data on the efficacy of NRL001 in patients with faecal incontinence over an 8 week treatment period
- To provide preliminary data on the safety and tolerability of NRL001 (5mg, 7.5mg and 10 mg) over an 8 week treatment period compared to placebo.
- To evaluate the population pharmacokinetics and to establish any pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship with adverse events.
- To evaluate the dose-response relationship in order to identify the appropriate dose(s) of NRL001 for future studies.
- To evaluate the effect of treatment according to the patient's Faecal Incontinence Quality of Life questionnaire at 4 and 8 weeks.
- To evaluate the effect of treatment according to the Vaizey score at 4 and 8 weeks. |
Proporcionar datos sobre la eficacia de NRL001 en pacientes con incontinencia fecal durante un periodo de tratamiento de 8 semanas.
Suministrar datos preliminares sobre la seguridad y tolerabilidad de NRL001 (5 mg, 7,5 mg y 10 mg) en comparación con placebo durante un periodo de tratamiento de 8 semanas.
Evaluar las propiedades farmacocinéticas en la población y determinar cualquier relación farmacocinética/farmacodinámica con los acontecimientos adversos.
Evaluar la relación dosis-respuesta para identificar una o más dosis apropiadas de NRL001 para estudios futuros.
Evaluar el efecto del tratamiento según el cuestionario de calidad de vida en la incontinencia fecal (Faecal Incontinence Quality of Life) de los pacientes a las 4 y a las 8 semanas.
Evaluar el efecto del tratamiento según la escala de Vaizey a las 4 y a las 8 semanas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.An ultrasound assessment of the internal anal sphincter within the previous 12 months confirming an intact circular internal sphincter with minimal scars (maximum 60 degrees scarring circumferentially).
2.Diagnosis of faecal incontinence with a Wexner score of 8 ? 20 inclusive at Visit 1 - Screening Visit.
3.Historical clinical evidence (past 6 months prior to Visit 1 ? Screening Visit.) of faecal incontinence episodes (solids, liquid, gas or mucus).
4.Greater than or equal to two faecal incontinence episodes (solids, liquid, gas or mucus) per week during the 4 week historical period prior to Visit 1 ? Screening Visit.
5.Able and willing to receive rectal examinations and treatments.
6.Patients must be aged >18 without significant acute or uncontrolled chronic disease.
7.Patients must understand the purpose and risks of the study and be able to provide written informed consent and willing, able and competent to complete the entire study and comply with study instructions as defined in the protocol.
8.Female patients must be postmenopausal (for at least one year and confirmed by serum FSH at screening), or surgically sterile (status post bilateral tubal occlusion, bilateral oophorectomy, or hysterectomy). Female patients of childbearing potential must be practicing one of the following methods of birth control and agrees to continue with this regimen throughout the study period:
Oral, implantable, or injectable contraceptives (for a minimum of 3 months or 1 full menstrual cycle before study entry) in combination with a condom;
Intrauterine device in combination with a condom;
Double barrier method (condoms, sponge, diaphragm, or vaginal ring with spermicidal jellies or cream);
True sexual abstinence; and have a negative pregnancy test at screening.
9.Sexually active male patients must use condoms with their partners throughout the study and for 90 days after completion of the study in addition to their partner normal mode of contraception.
10.Male patients must not donate sperm during the study and for 90 days after the completion of the study.
11.Patients taking any continuous medication need to have been on a stable regimen for at least 1 month prior to Visit 1 ? Screening Visit. |
1. Estudio ecográfico del esfínter anal interno en los 12 últimos meses que confirme la existencia de un esfínter interno circular intacto con cicatrices mínimas (deformidad cicatricial de 60 grados como máximo en su circunferencia).
2. Diagnóstico de incontinencia fecal con una puntuación de 8 a 20 en la escala de Wexner en la visita 1, visita de selección.
3. Antecedentes clínicos (6 meses previos a la visita 1, visita de selección) de episodios de incontinencia fecal (pérdida involuntaria de heces sólidas o líquidas, gases o mucosidad).
4. Dos o más episodios de incontinencia fecal (pérdida involuntaria de heces sólidas, líquidas, gases o mucosidad) a la semana durante las 4 semanas previas a la visita 1, visita de selección.
5. Pacientes a los que se puede realizar exploraciones rectales y administrar tratamientos rectales, y que estén dispuestos a ello.
6. Pacientes ? 18 años, sin enfermedad crónica aguda o incontrolada significativa.
7. Pacientes que puedan comprender el objetivo y los riesgos del estudio y sean capaces de proporcionar su consentimiento informado por escrito, y estén dispuestos a hacerlo, y que puedan completar el estudio en su totalidad y seguir las instrucciones del mismo definidas en el protocolo.
8. Las pacientes mujeres deben ser post-menopausicas (durante al menos un año, y confirmado mediante los niveles séricos de FSH en la selección), o quirúrgicamente estériles (estado post-oclusión tubárica bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía). Las mujeres en edad fertil deben practicar uno de los siguientes métodos de control de natalidad y estar de acuerdo con continuar con este régimen durante todo el periodo de estudio:
Anticonceptivos orales, implantables o inyectables (durante un mínimo de 3 meses o un ciclo menstrual completo antes de entrar en el estudio) en combinación con un preservativo;
Dispositivo intrauterino en combinación con un preservativo
Método de doble Barrera (preservativos, esponja, diafragma o anillo vaginal con geles o cremas espermicidas );
Abstinencia sexual auténtica y obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo realizada en la selección
9. En el caso de pacientes varones sexualmente activos, utilizar preservativo durante todo el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización del estudio, y sus parejas deberán utilizar el método anticonceptivo que usen habitualmente.
10. Los pacientes varones no podrán donar esperma durante el estudio ni durante los 90 días siguientes a su finalización.
11. En el caso de tomar medicación de forma continuada, haber estado con un régimen estable durante al menos 1 mes antes de la visita 1, visita de selección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.External anal sphincter disruption related to faecal incontinence caused by trauma.
2.Patients with complicating gastrointestinal (GI) disease including those with active inflammatory bowel diseases, patients that have received radiotherapy or surgery for anal cancer, patients with rectal prolapse, transanal surgery.
3.Relevant history of or presence of any significant or uncontrolled cardiovascular risk including:
a.Systolic > 160mmHg or Diastolic > 100mmHg. Patients on a stable regimen for > 3 months with controlled hypertension prior to Visit 1 ? Screening Visit (Systolic < 140mmHg or Diastolic < 90mmHg) can be included.
b.Abnormal 24 hour Screening Holter: corrected QT interval (QTcf) prolongation with cut-off values of >460 ms for females and >430 ms for males, acute arrhythmia, nocturnal bradycardia with heart rate (HR) < 40bpm, atrial fibrillation, AV block Type II and III, Sick Sinus Syndrome, vasovagal syncope.
c.Fixed cardiac output states (severe aortic stenosis (AS), hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM).
d.Significant mitral regurgitation (MR).
e.Cardiac failure (New York Heart Association (NYHA) stage II-IV).
4.Severe or uncontrolled asthma or chronic obstructive pulmonary disease determined by clinical history, physical examination, lung function tests or exercise tolerance.
5.Chronic liver disease (e.g. liver cirrhosis, chronic hepatitis, severe hepatic insufficiency).
6.Vascular claudication after <50 metres walking distance.
7.Severe renal impairment defined as glomerular filtration rate (GFR) ? 30 ml/min, uncontrolled and reno-vascular end stage renal disease.
8.Patients with diabetic polyneuropathies.
9.Any type of chronic diarrhoea or frequent diarrhoea (defined as > 5 loose stools per day)
10.Faecal impaction and overflow diarrhoea.
11.Male patients with clinically diagnosed and symptomatic prostatic hyperplasia.
12.Clinically significant electrolyte abnormalities, e.g. clinically significant low/high potassium or low sodium.
13.Presence of clinical symptomatic haemorrhoids (grade III and IV), anal fissures or anorectal fistulas.
14.Less than 2 episodes of faecal incontinence episodes (solids, liquid, gas or mucus) per week during the 4 week historical period prior to Visit 1 ? Screening Visit.
15.Participation in a clinical drug study during the 90 days preceding the initial dose in this study.
16.Known history of allergy to methoxamine or any other ingredients of the Investigational Medicinal Product.
17.Patients who, in the opinion of the Investigator, are unsuitable for participation in the study due to any dependencies, medical conditions or significant illness within two weeks prior to randomisation.
18.Use of any disallowed concomitant medication or other medication that the Investigator believes may affect the study including over-the-counter (OTC) products within 30 days prior to the Investigational Medicinal Product administration.
19.A personal or family history of QTcf prolongation or sudden death.
20.Patients taking Loperamide (2mg) >8 tablets per day for faecal incontinence either alone or in combination with codeine phosphate and/or paracetamol.
21.Patients using any device for the treatment of faecal incontinence.
22.Patients who suffer from closed-angle glaucoma or patients with other diseases with light sensitivity and/or mydriasis.
23.Patients with uncontrolled hyperthyroidism |
1. Ruptura del esfínter anal externo asociada a incontinencia fecal ocasionada por traumatismo.
2. Pacientes con enfermedades gastrointestinales (GI) con complicaciones, incluidos los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales activas, los que hayan recibido radioterapia o tratamiento quirúrgico para cáncer anal, los que padezcan prolapso rectal o a los que se haya practicado cirugía transanal.
3. Antecedentes relevantes o presencia de riesgo cardiovascular significativo o incontrolado, tales como:
a. Presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg. Se puede incluir a pacientes en régimen estable durante al menos 3 meses con hipertensión controlada antes de la visita 1, visita de selección (presión arterial sistólica menor o igual a 140 mmHg o presión arterial diastólica menor o igual a 90 mmHg).
b. Registro Holter de 24 horas anómalo en la selección: prolongación del intervalo QT corregido (QTcf) con valores de corte > 460 mseg en mujeres y > 430 mseg en varones, arritmia aguda, bradicardia nocturna con frecuencia cardíaca (FC) menor o igual a 40 lpm, fibrilación auricular, bloqueo auriculoventricular (AV) de tipo II y III, síndrome del seno enfermo o síncope vasovagal.
c. Estados de gasto cardíaco fijo (estenosis aórtica [EA] grave, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica [CMOH]).
d. Regurgitación mitral (RM) significativa.
e. Insuficiencia cardíaca (estadio II - IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]).
4. Asma grave o incontrolada o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, según la anamnesis, la exploración física, las pruebas de la función pulmonar o la tolerancia al ejercicio.
5. Hepatopatía crónica (por ejemplo, cirrosis hepática, hepatitis crónica, insuficiencia hepática grave).
6. Claudicación vascular después de recorrer una distancia < 50 metros.
7. Disfunción renal grave definida como una filtración glomerular (FG) menor o igual a 30 ml/min y nefropatía terminal por enfermedad vasculorrenal incontrolada.
8. Pacientes con polineuropatías diabéticas.
9. Cualquier tipo de diarrea crónica o diarrea frecuente (definidas como > 5 deposiciones sueltas al día).
10. Fecaloma y diarrea por rebosamiento.
11. Pacientes varones con diagnóstico clínico de hiperplasia de próstata sintomática.
12. Alteraciones clínicamente significativas del equilibrio hidroelectrolítico, por ejemplo, niveles bajos/elevados de potasio o bajos de sodio, clínicamente significativos.
13. Presencia de hemorroides con sintomatología clínica (grado III y IV), fisuras anales y fístulas anorrectales.
14. Menos de 2 episodios de incontinencia fecal (pérdida involuntaria de heces sólidas o líquidas, gases o mucosidad) a la semana durante las 4 semanas previas a la visita 1, visita de selección.
15. Participación en un estudio clínico farmacológico durante los 90 días previos a la administración de la primera dosis en este estudio.
16. Antecedentes de alergia a metoxamina o alguno de los componentes del producto en fase de investigación.
17. Pacientes que, en opinión del investigador, no son aptos para su participación en el estudio debido a su situación de dependencia, procesos patológicos o afecciones significativas en las dos semanas previas a la aleatorización.
18. Uso de medicación concomitante no permitida u otros fármacos que el investigador crea que pueden influir en el estudio, incluidos los medicamentos de venta sin receta, en los 30 días previos a la administración del producto en fase de investigación.
19. Antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QTcf o antecedentes familiares de muerte súbita.
20. Pacientes en tratamiento con 8 o mas comprimidos al día de loperamida (2 mg) para incontinencia fecal, en monoterapia o en combinación con fosfato de codeína, paracetamol o ambos.
21. Pacientes que utilicen algún dispositivo para el tratamiento de la incontinencia fecal.
22.Pacientes que sufren glaucoma de ángulo cerrado o pacientes con otras patologías con alta sensibilidad a la luz y/o midriasis.
23.Pacientes con hipertiroidismo no controlado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is defined as the change in Wexner score at Visit 4 (4 Week Treatment Visit) compared to baseline score obtained on Visit 1, Screening Visit. |
| El criterio principal de valoración se define como el cambio en la escala de Wexner en la visita 4, visita de tratamiento de la semana 4, en comparación con la puntuación basal en esta escala obtenida en la visita 1, visita de selección. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4 Week Treatment Visit (Visit 4) vs. baseline score obtained on Visit 1 (screening visit) |
| Semana 4 de tratamiento (visita 4) frente a la valoración basal en la visita 1 (visita de selección). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change in the mean number of faecal incontinence episodes (defined as any leakage/seepage from the anus of gas, mucus, liquid stool or solid stool) in the week prior to the 4 Week Treatment Visit compared to baseline, where the baseline is the last week prior to randomisation.
2. Responder analysis based on a over or equal 50% reduction in faecal incontinence episodes in the week prior to the 4 and 8 week visits compared to baseline, where baseline is the last week prior to randomisation.
3. Responder analysis based on a over or equal to 30% reduction in faecal incontinence episodes in the week prior to the 4 and 8 week visits compared to baseline, where baseline is the last week prior to randomisation.
4. Responder analysis based on a oer or equal to 20% reduction in faecal incontinence episodes in the week prior to the 4 and 8 week visits compared to baseline, where baseline is the last week prior to randomisation.
5. Change in Quality of Life as measured via the FIQoL scale after 4 and 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit).
6. Change in the Wexner score after 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit).
7. Change in the Vaizey score after 4 and 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit). |
1. Cambio en la media de episodios de incontinencia fecal (definida como cualquier pérdida/ escape por el ano de gases, mucosidad o heces líquidas o sólidas) en la semana previa a la visita de tratamiento de la semana 4 en comparación con el periodo basal, que corresponde a la última semana previa a la aleatorización.
2. Análisis de los pacientes con una respuesta consistente en una reducción mayor o igual al 50% de los episodios de incontinencia fecal en la semana previa a las visitas de las semanas 4 y 8, en comparación con el periodo basal, que corresponde a la última semana previa a la aleatorización.
3. Análisis de los pacientes con una respuesta consistente en una reducción mayor o igual al 30% de los episodios de incontinencia fecal en la semana previa a las visitas de las semanas 4 y 8, en comparación con el periodo basal, que corresponde a la última semana previa a la aleatorización.
4. Análisis de los pacientes con una respuesta consistente en una reducción mayor o igual al 20% de los episodios de incontinencia fecal en la semana previa a las visitas de las semanas 4 y 8, con comparación con el periodo basal, que corresponde a la última semana previa a la aleatorización.
5. Cambio en la calidad de vida medida mediante la escala de calidad de vida en pacientes con incontinencia fecal (FIQoL) después de 4 y 8 semanas de tratamiento, con respecto al periodo basal (visita de selección).
6. Cambio en la puntuación en la escala de Wexner después de 8 semanas de tratamiento con respecto al periodo basal (visita de selección).
7. Cambio en la puntuación en la escala de Vaizey después de 4 y 8 semanas de tratamiento con respecto al periodo basal (visita de selección). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week prior to 4 week visit vs. baseline evaluated the last week prior to randomisation.
2. Week prior to the 4 and 8 week visits vs. baseline evaluated the last week prior to randomisation.
3. Week prior to the 4 and 8 week visits vs. baseline evaluated the last week prior to randomisation.
4. Week prior to the 4 and 8 week visits vs baseline evaluated the last week prior to randomisation.
5. At 4 and 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit).
6. At 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit).
7. At 4 and 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit). |
1. Semana anterior a la visita de la semana 4 frente a la basal evaluada la última semana previa a la aleatorización.
2. Semana anterior a las visitas de la semanas 4 y 8 frente a la basal evaluada la última semana antes de la aleatorización.
3. Semana anterior a las visitas de la semana 4 y 8 frente a la basal evaluada la última semana antes de la aleatorización.
4. Semana anterior a las visitas de la semana 4 y 8 frente a la basal evaluada la última semana antes de la aleatorización.
5. A las semanas 4 y 8 de tratamiento desde la basal (visita de selección).
6. A las 8 semanas de tratamiento desde la basal (visita de selección).
7. A las 4 y 8 semanas de tatamiento desde la basal (visita de selección). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life assessment |
| Valoración de la calidad de vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Diferente dosificación de NRL001 - 5mg/2g, 7,5mg/2g o 10mg/2g |
| Different dosage of NRL001 - 5mg/2g, 7.5mg/2g or 10mg/2g |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as 7 days after Last Patient Last Visit (LPLV), i.e. after the last patient has been followed up by a scheduled phone call. |
| Se define el fin de estudio como 7 días después de la última visita del último paciente (UVUP), es decir, después de que se haya hecho seguimiento al último paciente por medio de una llamada telefónica concertada. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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