E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Faecal incontinence |
Incontinenza fecale |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Bowel (faecal) incontinence |
Incontinenza intestinale (fecale) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10016092 |
E.1.2 | Term | Faecal incontinence |
E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of NRL001 in faecal incontinence (FI) by assessing the improvement of the incontinence status after 4 weeks of treatment compared to baseline by means of the Wexner score. |
Valutare l’efficacia di NRL001 nell’incontinenza fecale (IF) valutando il miglioramento della condizione dopo 4 settimane di trattamento rispetto al basale mediante scala di Wexner. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To provide data on the efficacy of NRL001 in patients with faecal incontinence over an 8 week treatment period - To provide preliminary data on the safety and tolerability of NRL001 (5mg, 7.5mg and 10 mg) over an 8 week treatment period compared to placebo. - To evaluate the population pharmacokinetics and to establish any pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship with adverse events. - To evaluate the dose-response relationship in order to identify the appropriate dose(s) of NRL001 for future studies. - To evaluate the effect of treatment according to the patient`s Faecal Incontinence Quality of Life questionnaire at 4 and 8 weeks. - To evaluate the effect of treatment according to the Vaizey score at 4 and 8 weeks. |
• fornire dati sull’efficacia di NRL001 somministrato a pazienti con incontinenza fecale per un periodo di trattamento di 8 settimane; • fornire dati preliminari sulla sicurezza e sulla tollerabilita' rispetto al placebo di NRL001 (5 mg, 7,5 mg e 10 mg) somministrato per un periodo di trattamento di 8 settimane; • valutare la popolazione farmacocinetica e stabilire un’eventuale relazione farmacocinetica/farmacodinamica con gli eventi avversi; • valutare la relazione dose-risposta per poter identificare la/e dose/i appropriata/e di NRL001 per gli studi futuri; • valutare l’effetto del trattamento in base alle risposte fornite dal paziente al Questionario sulla qualita' della vita in caso di incontinenza fecale (FIQoL) alle settimane 4 e 8; • valutare l’effetto del trattamento in base alla scala Vaizey alle settimane 4 e 8. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.An ultrasound assessment of the internal anal sphincter within the previous 12 months confirming an intact circular internal sphincter with minimal scars (maximum 60 degrees scarring circumferentially). 2.Diagnosis of faecal incontinence with a Wexner score of 8 – 20 inclusive at Visit 1 - Screening Visit. 3.Historical clinical evidence (past 6 months prior to Visit 1 – Screening Visit.) of faecal incontinence episodes (solids, liquid, gas or mucus). 4.Greater than or equal to two faecal incontinence episodes (solids, liquid, gas or mucus) per week during the 4 week historical period prior to Visit 1 – Screening Visit. 5.Able and willing to receive rectal examinations and treatments. 6.Patients must be aged >18 without significant acute or uncontrolled chronic disease. 7.Patients must understand the purpose and risks of the study and be able to provide written informed consent and willing, able and competent to complete the entire study and comply with study instructions as defined in the protocol. 8.4. Female patients must be postmenopausal (for at least one year and confirmed by serum FSH at screening), or surgically sterile (status post bilateral tubal occlusion, bilateral oophorectomy, or hysterectomy). Female patients of childbearing potential must be practicing one of the following methods of birth control and agree to continue with this regimen throughout the study period: • Oral, implantable, or injectable contraceptives (for a minimum of 3 months or 1 full menstrual cycle before study entry) in combination with a condom; • Intrauterine device in combination with a condom; • Double barrier method (condoms, sponge, diaphragm, or vaginal ring with spermicidal jellies or cream); • True sexual abstinence; and have a negative pregnancy test at screening. 9.Sexually active male patients must use condoms with their partners throughout the study and for 90 days after completion of the study in addition to their partner`s normal mode of contraception. 10.Male patients must not donate sperm during the study and for 90 days after the completion of the study. 11.Patients taking any continuous medication need to have been on a stable regimen for at least 1 month prior to Visit 1 – Screening Visit. |
1. Valutazione mediante ecografia dello sfintere anale interno nei 12 mesi precedenti, che confermi la presenza di una muscolatura circolare integra dell’apparato sfinteriale interno, con poche cicatrici (esiti cicatriziali circonferenziali di massimo 60 gradi). 2. Diagnosi di incontinenza fecale ottenuta mediante punteggio Wexner compreso tra 8 e 20 alla Visita 1 –Visita di screening. 3. Evidenza clinica (ultimi 6 mesi precedenti la Visita 1 – Visita di Screening) di episodi di incontinenza fecale (feci solide, liquide, gas o muco). 4. Due episodi alla settimana simili a incontinenza fecale o addirittura piu' forti (feci solide, liquide, gas o muco) durante il periodo di 4 settimane precedente la Visita 1 – Visita di Screening. 5. Capacita' e disponibilita' a sottoporsi a esami e a trattamenti rettali. 6. Eta' pari o superiore a 18 anni e assenza di patologie croniche acute o non controllate significative. 7. I pazienti devono comprendere lo scopo e i rischi dello studio, essere in grado di fornire il consenso informato scritto nonche' voler completare l’intero studio, avendone capacita' e competenze, ottemperando altresi' alle istruzioni definite nel protocollo. 8. I pazienti di sesso femminile devono essere in post-menopausa (da almeno un anno, confermata dai livelli di FSH sierici allo screening) o essere chirurgicamente sterili (stato di post-occlusione tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale, o isterectomia). Le pazienti di sesso femminile in eta' fertile devono utilizzare uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite e accettare di impiegarlo per tutto il periodo di studio: - contracettivi orali, impiantabili o iniettabili (per un minimo di 3 mesi o 1 ciclo mestruale completo prima dell`arruolamento nello studio) in combinazione con un preservativo; - dispositivo intrauterino in combinazione con un preservativo; - metodo di doppia barriera (preservativi, spugna, diaframma o anello vaginale con crema o gel spermicida); - reale astinenza sessuale e un test di gravidanza negativo allo screening. 9. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare profilattici con i propri partner per tutta la durata dello studio e per 90 giorni dopo il completamento del medesimo, oltre al normale metodo contraccettivo utilizzato dal loro partner. 10. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante lo studio e per 90 giorni dopo il completamento dello studio. 11. I pazienti che stanno assumendo un farmaco in via continuativa devono aver seguito una terapia stabile per almeno 1 mese prima della Visita 1 – Visita di screening. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.External anal sphincter disruption related to faecal incontinence caused by trauma. 2.Patients with complicating gastrointestinal (GI) disease including those with active inflammatory bowel diseases, patients that have received radiotherapy or surgery for anal cancer, patients with rectal prolapse, transanal surgery. 3.Relevant history of or presence of any significant or uncontrolled cardiovascular risk including: a.Systolic > 160mmHg or Diastolic > 100mmHg. Patients on a stable regimen for > 3 months with controlled hypertension prior to Visit 1 – Screening Visit (Systolic < 140mmHg or Diastolic < 90mmHg) can be included. b.Abnormal 24 hour Screening Holter: corrected QT interval (QTcf) prolongation with cut-off values of >460 ms for females and >430 ms for males, acute arrhythmia, nocturnal bradycardia with heart rate (HR) < 40bpm, atrial fibrillation, AV block Type II and III, Sick Sinus Syndrome, vasovagal syncope. c.Fixed cardiac output states (severe aortic stenosis (AS), hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM). d.Significant mitral regurgitation (MR). e.Cardiac failure (New York Heart Association (NYHA) stage II-IV). 4.Severe or uncontrolled asthma or chronic obstructive pulmonary disease determined by clinical history, physical examination, lung function tests or exercise tolerance. 5.Chronic liver disease (e.g. liver cirrhosis, chronic hepatitis, severe hepatic insufficiency). 6.Vascular claudication after <50 metres walking distance. 7.Severe renal impairment defined as glomerular filtration rate (GFR) ≤ 30 ml/min, uncontrolled and reno-vascular end stage renal disease. 8.Patients with diabetic polyneuropathies. 9.Any type of chronic diarrhoea or frequent diarrhoea (defined as > 5 loose stools per day) 10.Faecal impaction and overflow diarrhoea. 11.Male patients with clinically diagnosed and symptomatic prostatic hyperplasia. 12.Clinically significant electrolyte abnormalities, e.g. clinically XML File Identifier: WyPQZHkydv2xZeUnbSNgi/bhsKU= Page 19/30 significant low/high potassium or low sodium. 13.Presence of clinical symptomatic haemorrhoids (grade III and IV), anal fissures or anorectal fistulas. 14.Less than 2 episodes of faecal incontinence episodes (solids, liquid, gas or mucus) per week during the 4 week historical period prior to Visit 1 – Screening Visit. 15.Participation in a clinical drug study during the 90 days preceding the initial dose in this study. 16.Known history of allergy to methoxamine or any other ingredients of the Investigational Medicinal Product. 17.Patients who, in the opinion of the Investigator, are unsuitable for participation in the study due to any dependencies, medical conditions or significant illness within two weeks prior to randomisation. 18.Use of any disallowed concomitant medication or other medication that the Investigator believes may affect the study including over-thecounter (OTC) products within 30 days prior to the Investigational Medicinal Product administration. 19.A personal or family history of QTcf prolongation or sudden death. 20.Patients taking Loperamide (2mg) >8 tablets per day for faecal incontinence either alone or in combination with codeine phosphate and/or paracetamol. 21.Patients using any device for the treatment of faecal incontinence. 22. Patients who suffer from closed-angle glaucoma or patients with other diseases with light sensitivity and/or mydriasis. 23. Patients with uncontrolled hyperthyroidism |
1. Lacerazioni sfintero-anali esterne riferibili a incontinenza fecale causate da trauma. 2. Pazienti con patologia gastrointestinale (GI) complicante, compresi coloro affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali, sottoposti a radioterapia o a interventi chirurgici per tumore anale, pazienti con prolasso rettale o sottoposti a interventi di chirurgia transanale. 3. Anamnesi pertinente o presenza di rischio cardiovascolare significativo o non controllato, tra cui: a. pressione sistolica > 160 mmHg o diastolica > 100 mmHg; possono essere esclusi i pazienti che seguono una terapia stabile da ≥ 3 mesi con ipertensione controllata prima della Visita 1 – Visita di screening (pressione sistolica ≤ 140 mmHg o diastolica ≤ 90 mmHg); b. monitoraggio Holter 24 ore anomalo: prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTcf) con valori di soglia > 460 ms per le donne e > 430 ms per gli uomini, aritmia acuta, bradicardia notturna con frequenza cardiaca (FC) ≤ 40 bpm, fibrillazione atriale, blocco A-V di tipo II e III, malattia del nodo del seno, sincope vasovagale; c. stati di gittata cardiaca fissa (grave stenosi aortica (SA), cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM); d. insufficienza mitralica (IM) significativa; e. scompenso cardiaco (New York Heart Association (NYHA) di grado II-IV); 4. Asma grave o non controllata o malattia polmonare ostruttiva cronica determinata in base all’anamnesi, all’esame obiettivo, ai test per la funzionalita' polmonare o ai test sotto sforzo; 5. Malattia epatica cronica (ad es. cirrosi, epatite cronica, grave insufficienza epatica); 6. Claudicazione vascolare dopo aver coperto a piedi una distanza inferiore a 50 m; 7. Grave insufficienza renale definita come velocita' di filtrazione glomerulare (VFG) ≤ 30 ml/min, non controllata e malattia reno-vascolare in fase terminale; 8. Pazienti con polineuropatie diabetiche. 9. Qualsiasi tipo di diarrea cronica o diarrea frequente (piu' di 5 evacuazioni di feci non formate al giorno); 10. Compattazione fecale e diarrea paradossa; 11. Pazienti di sesso maschile con iperplasia prostatica sintomatica diagnosticata clinicamente; 12. Anomalie elettrolitiche clinicamente rilevanti, quali ad esempio livelli bassi/elevati di potassio o livelli bassi di sodio clinicamente significativi; 13. Presenza di emorroidi clinicamente sintomatiche (di grado III e IV), ragadi anali o fistole anorettali; 14. Meno di due episodi di incontinenza fecale (feci solide, liquide, gas o muco) alla settimana durante il periodo storico di 4 settimane precedente la Visita 1 – Visita di Screening; 15. Partecipazione a uno studio clinico su un farmaco durante i 90 giorni precedenti la somministrazione iniziale prevista dal presente studio; 16. Allergia nota alla metossamina o ad altri ingredienti contenuti nel prodotto sperimentale; 17. Pazienti che in base all’opinione dello sperimentatore, non sono indicati a partecipare allo studio a causa di dipendenze, patologie mediche o malattie significative nelle due settimane precedenti la randomizzazione; 18. Utilizzo di qualsiasi farmaco concomitante non ammesso o di altro farmaco che secondo lo sperimentatore possa influenzare lo studio, compresi farmaci da banco assunti nei 30 giorni precedenti la somministrazione del farmaco sperimentale; 19. Anamnesi personale o familiare di prolungamento QTcf o morte improvvisa; 20. Pazienti che assumono loperamide (2 mg) ≥ 8 compresse al giorno per incontinenza fecale, sia singolarmente o in associazione con fosfato di codeina e/o paracetamolo; 21. Pazienti che utilizzano eventuali dispositivi per il trattamento dell’incontinenza fecale. 22. Pazienti che soffrono di glaucoma ad angolo chiuso o pazienti affetti da altre malattie con forosensibilita' e/o midriasi 23. Pazienti con ipertiroidismo non controllato. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is defined as the change in Wexner score at Visit 4 – 4 Week Treatment Visit compared to baseline score obtained on Visit 1 – Screening Visit. |
• l’endpoint primario e' rappresentato dalla variazione nel punteggio della scala Wexner alla Visita 4 – Visita alla 4ª settimana di trattamento rispetto al punteggio basale ottenuto alla Visita 1 – Visita di Screening. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
4 Week Treatment Visit (Visit 4) vs. baseline score obtained on Visit 1 (screening visit) |
Visita di trattamento a 4 settimane (Vista 4) vs. il punteggio basale ottenuto a Visita 1 (visita di screening) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change in the mean number of faecal incontinence episodes (defined as any leakage/seepage from the anus of gas, mucus, liquid stool or solid stool) in the week prior to the 4 Week Treatment Visit compared to baseline, where the baseline is the last week prior to randomisation. 2. Responder analysis based on a ≥50% reduction in faecal incontinence episodes in the week prior to the 4 and 8 week visits compared to baseline, where baseline is the last week prior to randomisation. 3. Responder analysis based on a ≥30% reduction in faecal incontinence episodes in the week prior to the 4 and 8 week visits compared to baseline, where baseline is the last week prior to randomisation. 4. Responder analysis based on a ≥20% reduction in faecal incontinence episodes in the week prior to the 4 and 8 week visits compared to baseline, where baseline is the last week prior to randomisation. 5. Change in Quality of Life as measured via the FIQoL scale after 4 and 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit). 6. Change in the Wexner score after 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit). 7. Change in the Vaizey score after 4 and 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit). |
• variazione del numero medio di episodi di incontinenza fecale (definiti come fuoriuscita/gocciolamento dall’ano di gas, muco, feci liquide o solide) nella settimana precedente la visita prevista alla 4ª settimana di trattamento rispetto al basale, laddove per basale si intende l’ultima settimana precedente la randomizzazione; • analisi dei responder basata su una riduzione ≥ 50% degli episodi di incontinenza fecale nella settimana precedente le visite della 4ª e dell’8ª settimana rispetto al basale, laddove per basale si intende l’ultima settimana precedente la randomizzazione; • analisi dei responder basata su una riduzione ≥ 30% negli episodi di incontinenza fecale nella settimana precedente le visite della 4ª e dell’8ª settimana rispetto al basale, laddove per basale si intende l’ultima settimana precedente la randomizzazione; • analisi dei responder basata su una riduzione ≥ 20% negli episodi di incontinenza fecale nella settimana precedente le visite della 4ª e dell’8ª settimana rispetto al basale, laddove per basale si intende l’ultima settimana precedente la randomizzazione; • modifiche della qualita' di vita misurate mediante il questionario FIQoL dopo 4 e 8 settimane di trattamento dal basale (visita di screening); • variazioni del punteggio della scala Wexner dopo 8 settimane di trattamento dal basale (visita di screening); • variazioni del punteggio della scala Vaizey dopo 4 e 8 settimane di trattamento dal basale (visita di screening). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week prior to 4 week visit vs. baseline evaluated the last week prior to randomisation. 2. Week prior to the 4 and 8 week visits vs. baseline evaluated the last week prior to randomisation. 3. Week prior to the 4 and 8 week visits vs. baseline evaluated the last week prior to randomisation. 4. Week prior to the 4 and 8 week visits vs baseline evaluated the last week prior to randomisation. 5. At 4 and 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit). 6. At 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit). 7. At 4 and 8 weeks of treatment from baseline (Screening Visit). |
1. Settimana prima della settimana 4 vs. il basale valutato la settimana prima della randomizzazione. 2. Settimana prima della settimana 4 e 8 vs. il basale valutato l`ultima settimana prima della randomizzazione. 3. Settimana prima della settimana 4 e 8 vs. il basale valutato l`ultima settimana prima della randomizzazione. 4. Settimana prima della settimana 4 e 8 vs. il basale valutato l`ultima settimana prima della randomizzazione. 5. Alla settimana 4 e 8 di trattamento dal basale (visita di screening). 6. Alla settimana 8 di trattamento dal basale (visita di screening). 7. Alla settimana 4 e 8 di trattamento dal basale (visita di screening). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of life assessment |
valutazione della qualita' della vita |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
- Stesso farmaco ad altro dosaggio |
- same IMP used at different dosage |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of this study is defined as 7 days after Last Patient Last Visit (LPLV), i.e. after the last patient has been followed up by a scheduled phone call. |
La fine dello studio è definita come 7 giorni dopo l'ultima visita dell'ultimo soggetto (LVLS), cioè dopo che l'ultimo paziente è stato seguito mediante una telefonata programmata. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 15 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 15 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |