| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Management of postoperative pain in trauma surgery patients (adults) requiring postoperative opiates for the management of postoperative pain. |
| Management des postoperativen Schmerzes bei unfallchirurgischen erwachsenen Patienten, welche Opiate zur postoperativen Schmerztherapie benötigen. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pain therapy following trauma surgery in adults |
| Schmerzbehandlung nach unfallchirurgischen Eingriffen bei Erwachsenen |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Health Care [N] - Health Care Quality, Access, and Evaluation [N05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10036236 |
| E.1.2 | Term | Postoperative pain relief |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004865 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Opioid-receptor associated side effects remain a problem in the management of postoperative pain despite apparent advantages of perioperative pain concepts based on oral extended-release opioids compared to immediate-release preparations. The aim of this study is to assess whether the opioid Palexia with a dual mode of action is equal to the µ-opioid agonist Targin with respect to quality of analgesia during exercise and incidence and severity of opioid- induced side effects. Furthermore, we will assess whether Palexia is superior to Targin in either quality of analgesia during exercise or incidence and severity of opioid- induced side effects. Patients will be observed for 5 days postoperatively with a daily rating of pain scores on a numeric rating scale (NRS) of 0 (no pain) to 10 (maximum pain) at rest and during exercise and of incidence and severity of side effects (nausea, vomiting, constipation, sedation, vertigo, somnolence). |
Das primäre Ziel der Studie besteht in der Evaluation der Wirksamkeit und der Nebenwirkungsraten zweier oraler Therapieregimes mit retardierten Opiaten.
Zu diesem Zweck soll gezeigt werden, dass
1) Palexia® hinsichtlich der Qualität der Analgesie und der Rate an Nebenwirkungen mindestens gleichwertig ist mit Targin® (Nicht-Unterlegenheit für Analgesie und Nebenwirkungen),
und dass darüber hinaus
2) entweder die Qualität der Analgesie eine Überlegenheit von Palexia® gegenüber Targin® ergibt
3) oder die Rate an Nebenwirkungen eine Überlegenheit von Palexia® gegenüber Targin® ergibt (oder beides).
Es werden also vier coprimäre Hypothesen untersucht.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Mean NRS-levels at rest, any unexpected side effect (AE and SAE) up to at least one week following surgery, detailed study of each side effect in the primary endpoint, its severity and therapeutic requirements, required dose of study- and control drug, dose of additional non-opioid-analgesics (dipyrone or paracetamol, ibuprofen or coxib), required rescue medication, preoperative opioid requirement, requirement of i.v. piritramid in the recovery room, total duration of postoperative opioid requirement, patient satisfaction at the end of the study period (5 days postoperative), eventually results of a prolonged observation period |
Wichtigste sekundäre Endpunkte:
das mittlere Schmerzniveau im Ruhezustand
jegliche (unerwartete) Nebenwirkung (AEs und SAEs) während des stationären Aufenthaltes
Betrachtung einzelner Nebenwirkungen, deren Ausprägung und die entsprechende Intervention
erforderliche Dosis der Studien- und Kontrollmedikamente bis zur befriedigenden Schmerzkontrolle
Dosis Nicht-Opioid-Analgetika (Metamizol oder Paracetamol, Ibuprofen oder Coxibe)
Art und Dosis Rescue- Medikation
präoperativer Opioid- Bedarf
Dosis Piritramid im Aufwachraum
Behandlungsdauer bis zum Absetzen der Schmerztherapie
Patientenzufriedenheit 5 Tage nach OP
Ergebnisse einer verlängerten Nachbeobachtungsphase bei verlängertem stat. Aufenthalt
Schmerzniveau und Nebenwirkungen in Subgruppen nach Art der Fraktur
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Adult trauma patients ASA I-III requiring postoperative opiates for the management of pain
Surgical treatment required
Age > 18 Years
Subjects must have signed an informed consent form indicating that they understand the purpose of and procedures required for the trial and are willing to participate in it
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Erwachsene unfallchirurgische Patienten der ASA-Klassifikation I-III, welche zur postopoerativen Schmerztherapie Opiate benötigen.
Operative chirurgische Behandlung
Alter > 18 Jahre
Einwilligungsfähige Patienten |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients unable to give informed consent
Pregnant or breast-feeding women
Pre- existing chronic pain treated with opiates
Severe renal or hepatic impairment
Treatment with MAO- inhibitors
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Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind
Schwangere oder stillende Frauen
vorbestehende Schmerzbehandlung mit Oiaten
Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz
Behandlung mit MAO- Hemmern |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
There are 2 co- primary endpoints:
• Analgesic efficacy revealed by the mean reduction of the pain level on a numeric rating scale (NRS) from 0-10 during exercise
Analgesic efficacy will be assessed by quantifying the patients’ pain intensity level on the NRS during exercise once daily by the blinded investigator. The primary endpoint is the mean NRS level over the 5 days observation period.
• Safety revealed by the incidence and severity of side-effect events
A total of six opioid-induced side effects will be studied (nausea, vomiting, constipation, sedation, vertigo, somnolence). The severity of the side effects will be rated 0-2 where 0 is absence of respective side effect, 1 is side effect observed but no requirement for intervention, 2 is side effect requiring intervention. An “event” for the respective side effect will be defined when the sum score for the respective side effect over the 5 days observation period (maximum: 10) exceeds a pre-defined level of either 1 or 3. An event for the respective side effect is defined as follows:
The patient had relevant side effects at a sum score over the 5-days observation period of
• constipation ≥ 1, and/or
• nausea ≥ 3, and/or
• vomiting ≥ 3, and/or
• somnolence ≥ 1, and/or
• sedation ≥ 3, and/or
• vertigo ≥ 3.
for each side effect and/or at a sum score of ≥ 5 for all side effects. The incidence of the respective side effect is defined as the number of patients with an event. The differential weighted ranking of the severity of the side effects takes into account that constipation and somnolence are potentially dangerous, resulting in either bowel paralysis or respiratory depression. Nausea, vomiting, sedation and vertigo are considered clinically relevant only if they persist at least during 2 days of opiate therapy with intervention, or during 3 days without intervention so that discontinuation of opiate therapy may be indicated.
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Es gibt 2 Coprimäre Endpunkte:
• Die Effektivität gemessen an der Reduktion des Schmerzniveaus in Ruhe und Belastung auf einer Numerischen Rating Skala (NRS) von 0-10
• Die Therapiesicherheit quantifiziert durch die Inzidenz von Nebenwirkungs- Ereignissen
Die Wirksamkeit der Analgesie wird beurteilt über das mittlere Schmerzniveau unter Belastung, das 1x täglich auf einer Numerischen Rating Skala (NRS) von 0-10 (diskret) erhoben wird. Gemittelt wird über die ersten 5 Tage postoperativ.
Es werden sechs Nebenwirkungen erfasst (Übelkeit/ Erbrechen/ Obstipation; Müdigkeit/ Schwindel/ Somnolenz). In der geplanten Studie wird eine gewichtete Rate zur Beurteilung der Nebenwirkungen dienen. Jede Nebenwirkung wird 1x täglich auf einer Skala von 0-2 (0=nicht vorhanden, 1=vorhanden aber nicht behandlungsbedürftig, 2=behandlungsbedürftig) eingestuft und jeweils die Summe über die ersten fünf Tage gebildet. So ergibt sich für jede Nebenwirkung ein Summenscore zwischen 0 und 10. Ein Ereignis definiert sich dann wie folgt:
Patient hatte relevante Nebenwirkungen, falls der Einzel- Summenscore
• Obstipation ≥ 1, und/oder
• Übelkeit ≥ 3, und/oder
• Erbrechen ≥ 3, und/oder
• Somnolenz ≥ 1, und/oder
• Müdigkeit ≥ 3, und/oder
• Schwindel ≥ 3.
und/ oder der Gesamt- Summenscore aller Nebenwirkungen ≥ 5 liegt. Die Nebenwirkungsrate ist dann der Anteil der Patienten mit einem Ereignis. Der Grund für die gewichtete Beurteilung liegt darin, dass Obstipation und Somnolenz die schwerwiegenderen, gefährlicheren Nebenwirkungen sind. Die weiteren Nebenwirkungen sind von geringerer Wichtigkeit und werden erst dann relevant, wenn die Nebenwirkung mindestens 3 Tage anhält und somit ein Wechsel der Schmerzmedikation angezeigt ist, oder wenn sie mindestens 2 Tage anhält und dabei behandlungsbedürftig ist.
Die Nicht-Unterlegenheitsschranke wird für die Schmerzfragestellung auf 1 Punkt festgelegt. Die Numerische Rating Skala (diskret von 0-10) ist vergleichbar mit der Visuellen Analogen Schmerzskala (stetig von 0-10), in der sich eine Nicht-Unterlegenheitsschranke von 1 etabliert hat, da kleinere Änderungen unterhalb der Diskriminierungsgrenze des Messverfahrens liegen (de Vet et al. 2006).
Für die Nebenwirkungsraten gibt es keine etablierte Nicht-Unterlegenheitsschranke. Für das Risiko von Übelkeit und Erbrechen ist bekannt dass es ein Risiko von c.a. 10 % im perioperativen Krankengut gibt auch wenn überhaupt kein Opiat zur postoperativen Schmerztherapie eingesetzt wird (Apfel, C.C. et al. 2004), ähnliches könnte für die postoperative Obstipation gelten.
Aus medizinischer Sicht ist daher eine Erhöhung der Nebenwirkungsrate um mehr als 5% als relevant zu erachten. Daher wird als Nicht-Unterlegenheitsschranke 5% gewählt.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The NRS during exercise and at rest as well as the scores for the side effects will be obtained once a day by the blinded investigator. Additionally, the non- blinded staff involved in patient care will obtain these parameters 3- times daily on a separate observation sheet. The observation period is 5 days following the operation. |
Die NRS unter Belastung und in Ruhe und die Scores für die Nebenwirkungen werden einmal täglich von einem verblindeten Untersucher erfasst. Zusätzlich erhebt das nicht-verblindete Personal, das in die Behandlung einbezogen ist, diese Parameter 3 mal täglich auf einem gesonderten Überwachungsbogen.
Die Beobachtungsdauer beträgt 5 Tage nach der Operation. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Mean NRS-levels at rest,
• Any unexpected side effect (AE and SAE) up to at least one week following surgery,
• Detailed study of each side effect in the primary endpoint, its severity and therapeutic requirements,
• Required dose of study- and control drug, dose of additional non-opioid-analgesics (dipyrone or paracetamol, ibuprofen or coxib),
• Required rescue medication,
• Preoperative opioid requirement,
• Requirement of i.v. piritramid in the recovery room,
• Total duration of postoperative opioid requirement,
• Patient satisfaction at the end of the study period (5 days postoperative),
• Eventually results of a prolonged observation period when patients cannot be discharged as scheduled
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Sekundäre Endpunkte:
das mittlere Schmerzniveau im Ruhezustand
jegliche (unerwartete) Nebenwirkung (AEs und SAEs) während des stationären Aufenthaltes, aber mindestens bis 1 Woche nach OP
Betrachtung der einzelnen in den primären Endpunkt einfließenden Nebenwirkungen, deren Ausprägung und die entsprechende Intervention
erforderliche Dosis der Studien- und Kontrollmedikamente bis zur befriedigenden Schmerzkontrolle
Dosis Nicht-Opioid-Analgetika (Metamizol oder Paracetamol, Ibuprofen oder Coxibe)
Art und Dosis Rescue- Medikation
Präoperativer Opioid- Bedarf
Dosis Piritramid im Aufwachraum
Behandlungsdauer bis zum Absetzen der Schmerztherapie
Patientenzufriedenheit 5 Tage nach OP
(ggf.) Ergebnisse einer verlängerten Nachbeobachtungsphase bei verlängertem stat. Aufenthalt
Schmerzniveau und Nebenwirkungen in Subgruppen nach Art der Fraktur
Da die Patienten während der gesamten Studienphase von 5 Tagen stationär sind werden sowohl erwartete wie auch unerwartete Nebenwirkungen auf dem Beobachtungsbogen dokumentiert und dem Studienleiter umgehend mitgeteilt.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The non-blinded staff involved in patient care will obtain these endpoints 3-times daily. |
| Das nicht-verblindete, in die Behandlung des Patienten einbezogene Personal erhebt diese Endpunkte 3 mal täglich. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The last visit of the last subject. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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