| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-positive advanced (metastatic or locally advanced) breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado (metastásico o localmente avanzado) HER-positivo. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2-positive advanced breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado HER-positivo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare objective overall response rates (ORR) assessed
by a blinded independent review committee (IRC) of pertuzumab given in combination with trastuzumab and vinorelbine together in a single infusion bag versus conventional sequential administration in separate infusion bags. |
| Comparar los índices de respuesta objetiva global (RG), evaluados de forma ciega por un comité de revisión independiente (CRI), de pertuzumab administrado en combinación con trastuzumab en una misma bolsa de infusión, seguido de vinorelbina, frente a la administración secuencial convencional en distintas bolsas de infusión. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
o ORR assessed by the investigator
o Time to response assessed by IRC and investigator
o Duration of response assessed by IRC and investigator
o Progression free survival (PFS)
o Time to progression (TTP)
o Overall survival (OS)
o Safety and tolerability
o Quality of life (EQ-5D and FACT-B questionnaires) |
RG evaluado por el investigador
Tiempo hasta la respuesta evaluado por el CRI y el investigador
Duración de la respuesta evaluada por el CRI y el investigador
Supervivencia libre de progresión (SLP)
Tiempo hasta la progresión (TP)
Supervivencia global (SG)
Seguridad y tolerancia
Calidad de vida (Cuestionarios EQ-5D y FACT-B) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent approved by the relevant Institutional Ethical Review Board (IRB).
2. Female or male patients aged 18 years or older.
3. Histologically or cytologically confirmed and documented adenocarcinoma of the breast with metastatic or locally advanced disease not amenable to curative resection.
4. HER2-positive (defined as either immunohistochemistry
[IHC] 3+ or in situ hybridization [ISH] positive) as assessed by local laboratory on primary or metastatic tumor (ISH positivity is defined as a ratio of 2.0 or greater for the number of HER2 gene copies to the number of signals for CEP17, or for single probe tests, a HER2 gene count greater than 4).
5. At least one measurable lesion and/or non-measurable
disease evaluable according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version 1.1 (Eisenhauer et al. 2009).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1.
7. Left ventricular ejection fraction (LVEF) of at least 55%.
8. Negative pregnancy test in women of childbearing potential (premenopausal or less than 12 months of amenorrhea post-menopause, and who have not undergone surgical sterilization).
9. For women of childbearing potential who are sexually active, agreement to use a highly effective, nonhormonal form of contraception or two effective forms of non-hormonal contraception during and for at least 6 months post-study treatment.
10. Fertile males willing and able to use effective nonhormonal
means of contraception (barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly, or surgical sterilization) during and for at least 6 months post-study treatment.
11. Life expectancy of at least 12 weeks. |
Firmar el consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica
Varones o mujeres ? 18 años.
Presentar adenocarcinoma de mama confirmado histológica o citológicamente y documentado, con enfermedad metastásica o localmente avanzada que no se pueda tratar con resección con intención curativa.
Estado HER2 positivo (que se define como una puntuación 3+ en inmunohistoquímica [IHC]o positividad en hibridación in situ [ISH]), determinado en el laboratorio local en el tumor primario o en una lesión metastásica (la positividad en ISH se define como una relación ? 2,0 del número de copias del gen HER2 al número de señales en CEP17, o en las pruebas en las que se emplea una sola sonda, un recuento del gen HER2 superior a 4).
Presentar, al menos, una lesión medible y/o enfermedad no medible que sea evaluable de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1 (Eisenhauer et al. 2009).
Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) de al menos 55%.
Las mujeres potencialmente fértiles (aquellas que sean premenopáusicas o postmenopáusicas con amenorrea desde hace menos de 12 meses y que no estén esterilizadas quirúrgicamente) deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo
Las mujeres potencialmente fértiles que sean sexualmente activas deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz o dos métodos anticonceptivos no hormonales eficaces durante el tratamiento del estudio y como mínimo hasta 6 meses después de su terminación.
Los varones fértiles deben estar dispuestos y ser capaces de utilizar métodos anticonceptivos no hormonales eficaces (un método anticonceptivo de barrera conjuntamente con gel espermicida o esterilización quirúrgica) durante el tratamiento del estudio y como mínimo hasta 6 meses después de su terminación.
Esperanza de vida de 12 semanas, como mínimo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous systemic non-hormonal anticancer therapy in the
metastatic or locally advanced breast cancer setting.
2. Previous approved or investigative anti-HER2 agents in any breast cancer treatment setting, except trastuzumab and/or
lapatinib in the adjuvant or neoadjuvant setting.
3. Disease progression while receiving trastuzumab and/or
lapatinib in the adjuvant or neoadjuvant setting.
4. Disease-free interval from completion of adjuvant or neo-adjuvant systemic non-hormonal treatment to recurrent disease of less than 6 months.
5. History of persistent Grade 2 or higher (NCI-CTC, Version
4.0) hematological toxicity resulting from previous adjuvant
or neoadjuvant therapy.
6. Radiographic evidence of central nervous system (CNS) metastases as assessed by computed tomography (CT) or
magnetic resonance imaging (MRI).
7. Current peripheral neuropathy of Grade 3 or greater
(NCI-CTC, Version 4.0).
8. History of other malignancy within the last 5 years, except
for carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma.
9. Serious uncontrolled concomitant disease that would
contraindicate the use of any of the investigational drugs
used in this study or that would put the patient at high risk for
treatment-related complications.
10. Inadequate organ function, evidenced by the following laboratory results:
? Absolute neutrophil count <1,500 cells/mm3
? Platelet count <100,000 cells/mm3
? Hemoglobin <9 g/dL
? Total bilirubin greater than upper limit of normal (ULN) (unless the patient has documented Gilbert?s syndrome)
? Aspartate aminotransferase AST; SGOT) or alanine aminotransferase (ALT; SGPT) >2.5 × ULN
? AST (SGOT) or ALT (SGPT) >1.5 × ULN with concurrent serum alkaline phosphatase >2.5 × ULN; Serum alkaline phosphatase may be >2.5 × ULN only if bone metastases are present and AST
(SGOT) and ALT (SGPT) <1.5 × ULN
? Serum creatinine >2.0 mg/dL or 177 ?mol/L
? International normalized ratio (INR) and activated partial thromboplastin time (aPTT) or partial thromboplastin time (PTT) >1.5 × ULN (unless on therapeutic coagulation)
11. Uncontrolled hypertension (systolic >150 mm Hg and/or diastolic >100 mm Hg) or clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease: cerebrovascular accident (CVA)/stroke or myocardial infarction within 6 months prior to first study medication, unstable angina, congestive heart failure (CHF) of New York Heart Association (NYHA) Grade II or higher, or serious cardiac arrhythmia requiring medication.
12. Current known infection with HIV, HBV, or HCV.
13. Dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy, or other disease requiring continuous oxygen therapy.
14. Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to enrollment into the study or anticipation of need for major surgery during the course of study treatment.
15. Receipt of intravenous (IV) antibiotics for infection within 14 days prior to enrollment into the study.
16. Current chronic daily treatment with corticosteroids (dose
equivalent to or greater than 10 mg/day methylprednisolone),
excluding inhaled steroids.
17. Known hypersensitivity to any of the study medications or to
excipients of recombinant human or humanized antibodies.
18. History of receiving any investigational treatment within 28 days prior to enrollment into the study.
19. Concurrent participation in any clinical trial.
20. Assessed by the investigator to be unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol. |
1. Administración previa de terapia anticancerosa no hormonal sistémica en el entorno del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado.
2. Administración previa de agentes anti-HER2 aprobados o en investigación, en cualquier entorno del tratamiento del cáncer de mama, exceptuando trastuzumab y/o lapatinib utilizados en el entorno neoadyuvante o adyuvante.
3. Progresión de la enfermedad durante el tratamiento con trastuzumab y/o lapatinib en el entorno adyuvante o neoadyuvante
4. Intervalo libre de enfermedad de menos de 6 meses desde la terminación del tratamiento no hormonal sistémico adyuvante o neoadyuvante hasta la recurrencia de la enfermedad.
5. Antecedentes de toxicidad hematológica de grado ?2 (NCI-CTC, Versión 4.0) persistente a consecuencia del tratamiento previo adyuvante o neoadyuvante.
6. Evidencia radiográfica de metástasis del sistema nervioso central (SNC), determinada en tomografía computerizada (TAC) o resonancia magnética (RM).
7. Neuropatía periférica de grado ?3 (NCI CTC, Versión 4.0) en la actualidad.
8. Antecedentes de otras neoplasias en los 5 últimos años, exceptuando carcinoma in situ de cérvix o carcinoma basocelular.
9. Enfermedad concomitante grave, no controlada, para la cual estaría contraindicado el uso de cualquiera de los fármacos en investigación utilizados en este estudio o que implicaría para el paciente un riesgo alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
10. Función de órganos inadecuada, evidenciada por los resultados de laboratorio siguientes:
? Recuento absoluto de neutrófilos <1500 células/mm3.
? Recuento de plaquetas <100.000 células/mm3.
? Hemoglobina <9 g/dl.
? Bilirrubina total por encima del límite superior de normalidad (LSN) (a menos que el paciente presente síndrome de Gilbert documentado).
? Aspartato aminotransferasa (AST; SGOT) o alanina aminotransferasa (ALT; SGPT) >2,5 × LSN.
? AST (SGOT) o ALT (SGPT) >1,5 × LSN acompañado de concentraciones de fosfatasa alcalina sérica >2,5 × LSN. La concentración de fosfatasa alcalina sérica puede ser >2,5 × LSN sólo en el caso de que el paciente presente metástasis óseas y los valores de AST (SGOT) y ALT (SGPT) sean <1,5 × LSN.
? Creatinina sérica >2,0 mg/dl o 177 ?mol/l.
? Índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) o tiempo de tromboplastina parcial (TPP) >1,5 × LSN (a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante).
11. Hipertensión no controlada (sistólica >150 mm Hg y/o diastólica >100 mm Hg) o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular (ACV)/ictus o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado ? II de la New York Heart Association (NYHA) o arritmias cardíacas graves que requieran medicación.
12. Infección confirmada por VIH, VHB o VHC en la actualidad.
13. Disnea en reposo debida a complicaciones de la enfermedad neoplásica avanzada u otras enfermedades que requieran oxigenoterapia continua.
14. Pacientes sometidos a procedimientos de cirugía mayor o que hayan sufrido traumatismos significativos en los 28 días previos a la inclusión en el estudio o que previsiblemente deban someterse a un procedimiento de cirugía mayor en el transcurso del tratamiento del estudio.
15. Administración de antibióticos intravenosos (IV) para el tratamiento de infecciones en los 14 días previos a la inclusión en el estudio
16. Tratamiento crónico diario con corticosteroides en la actualidad (con una dosis equivalente o superior a >10 mg/día de metilprednisolona), exceptuando esteroides administrados por vía inhalatoria.
17. Hipersensibilidad confirmada a cualquiera de las medicaciones del estudio o a los excipientes de los anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.
18. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación en los 28 días previos a la inclusión en el estudio.
19. Participación simultánea en cualquier ensayo clínico.
20. Pacientes que, en opinión del investigador, sean incapaces o no estén dispuestos a cumplir los requisitos del protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR assessed by IRC according to RECIST version 1.1, based on the best (confirmed) overall response (BOR; defined as the best response recorded from the start of trial treatment until disease
progression/recurrence or death). |
| La variable principal de eficacia en un paciente es la RG evaluada por el CRI de acuerdo con los criterios RECIST versión 1.1, basándose en la mejor respuesta global (confirmada) (MRG; que se define como la mejor respuesta registrada desde el inicio del tratamiento del estudio hasta que se manifiesta progresión/recurrencia de la enfermedad o se produce la muerte del paciente). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| When all patients have progressed, have been followed up for at least 24 months after the last patient is enrolled into the corresponding cohort, discontinued study medication, withdrawn consent from the study, or died, whichever occurs first. |
| Cuando todos los pacientes hayan manifestado progresión de la enfermedad, se les haya realizado un seguimiento, como mínimo, hasta 24 meses después de la inclusión del último paciente en la cohorte correspondiente, hayan terminado prematuramente el tratamiento con la medicación del estudio, retirado su consentimiento para continuar en el estudio o hayan fallecido, dependiendo de lo que ocurra primero |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? BOR as assessed by the investigator
? Time to and duration of response (in responders) as assessed by the Investigator
and IRC
? PFS
? TTP
? OS |
? MRG evaluada por el investigador
? Tiempo hasta la respuesta y duración de la respuesta (en los pacientes con respuesta), evaluados por el investigador y el CRI
? SLP
? TP
? SG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Final analysis of PFS and TTP, and the first analysis of OS will be performed at the time of the final analysis of BOR.
The final analysis of OS will take place when all patients have been followed up for at least 24 months after the last patient is enrolled into the corresponding cohort, unless they have been lost to follow-up, withdrawn consent, or died, or if the study is prematurely terminated by the Sponsor, whichever occurs first. |
El análisis final de la SLP y el TP y el primer análisis de la SG se realizarán en el momento del análisis final de la MRG.
El análisis final de la SG se realizará cuando se haya realizado un seguimiento de todos los pacientes, como mínimo, hasta 24 meses después de la inclusión del último paciente en la cohorte correspondiente, a menos que se haya perdido el seguimiento de los pacientes o que éstos hayan retirado su consentimiento o fallecido, o que el promotor decida terminar prematuramente el estudio, dependiendo de lo que ocurra primero. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life, tolerability, optional translational research |
| Calidad de vida, tolerabilidad, investigación translacional opcional |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| Brazil |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end when all patients have been followed up for at least 24 months after the last patient is enrolled into the corresponding cohort, unless they have been lost to follow-up, withdrawn consent, or died, or if the study is prematurely terminated by the Sponsor, whichever occurs first. |
| El estudio terminará cuando se haya realizado un seguimiento de todos los pacientes, como mínimo, hasta 24 meses después de la inclusión del último paciente en la cohorte correspondiente, a menos que se haya perdido el seguimiento de los pacientes o que éstos hayan retirado su consentimiento o fallecido o que el promotor decida terminar prematuramente el estudio, dependiendo de lo que ocurra primero. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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