| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-positive advanced (metastatic or locally advanced) breast cancer. |
| Tumore mammario avanzato (metastatico o localmente avanzato) HER2 positivo. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2-positive advanced breast cancer. |
| Tumore mammario avanzato HER2 positivo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare objective overall response rates (ORR) assessed by a blinded independent review committee (IRC) of pertuzumab given in combination with trastuzumab and vinorelbine together in a single infusion bag versus conventional sequential administration in separate infusion bags. |
| • Confrontare il tasso di risposte obiettive globali (ORR), valutate da un comitato di revisione indipendente (IRC) e operante in cieco, di pertuzumab somministrato in associazione a trastuzumab e vinorelbina, in una singola sacca per infusione rispetto alla convenzionale somministrazione sequenziale in sacche per infusione separate. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| o ORR assessed by the investigator o Time to response assessed by IRC and investigator o Duration of response assessed by IRC and investigator o Progression free survival (PFS) o Time to progression (TTP) o Overall survival (OS) o Safety and tolerability o Quality of life (EQ-5D and FACT-B questionnaires) |
| o Tasso di ORR valutato dallo sperimentatore. o Tempo alla risposta valutato dall'IRC e dallo sperimentatore. o Durata della risposta valutata dall'IRC e dallo sperimentatore. o Sopravvivenza libera da progressione (PFS). o Tempo alla progressione (TTP). o Sopravvivenza globale (OS). o Sicurezza e tollerabilità. o Qualità di vita (questionari EQ-5D e FACT-B). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Signed written informed consent approved by the relevant Institutional Ethical Review Board (IRB). 2. Female or male patients aged 18 years or older. 3. Histologically or cytologically confirmed and documented adenocarcinoma of the breast with metastatic or locally advanced disease not amenable to curative resection. 4. HER2-positive (defined as either immunohistochemistry [IHC] 3+ or in situ hybridization [ISH] positive) as assessed by local laboratory on primary or metastatic tumor (ISH positivity is defined as a ratio of 2.0 or greater for the number of HER2 gene copies to the number of signals for CEP17, or for single probe tests, a HER2 gene count greater than 4). 5. At least one measurable lesion and/or non-measurable disease evaluable according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version 1.1 (Eisenhauer et al. 2009). 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1. 7. Left ventricular ejection fraction (LVEF) of at least 55%. 8. Negative pregnancy test in women of childbearing potential (premenopausal or less than 12 months of amenorrhea post-menopause, and who have not undergone surgical sterilization). 9. For women of childbearing potential who are sexually active, agreement to use a highly effective, nonhormonal form of contraception or two effective forms of non-hormonal contraception during and for at least 6 months post-study treatment. 10. Fertile males willing and able to use effective nonhormonal means of contraception (barrier method of contraception in conjunction with spermicidal jelly, or surgical sterilization) during and for at least 6 months post-study treatment. 11. Life expectancy of at least 12 weeks. |
| I pazienti, per risultare idonei a partecipare a questo studio, devono soddisfare i seguenti criteri secondo le tempistiche previste dal Calendario delle valutazioni: 1. Firma del consenso informato scritto, approvato dal Comitato Etico (CE) di competenza. 2. Pazienti di ambo i sessi di età ≥ 18 anni. 3. Adenocarcinoma della mammella istologicamente o citologicamente confermato e documentato, con malattia metastatica o localmente avanzata non candidabile a resezione curativa. 4. Positività a HER-2 (definita come punteggio dell'esame immunoistochimico [IHC] 3+ o positività all'esame di ibridazione in situ [ISH]) del tumore primario o metastatico, secondo quanto stabilito da un laboratorio locale (la positività ISH è definita da un rapporto di 2,0 o maggiore del numero di copie di geni HER-2 rispetto al numero di segnali CEP17 oppure, per i test a sonda singola, da una conta dei geni HER-2 superiore a 4). 5. Almeno una lesione misurabile e/o malattia non misurabile valutabile in base ai Criteri di valutazione della risposta nelle neoplasie solide (RECIST), Versione 1.1 (Eisenhauer et al. 2009). 6. Punteggio del performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1. 7. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) almeno del 55%. 8. Test di gravidanza negativo nelle donne potenzialmente fertili (in premenopausa o in menopausa con amenorrea da meno di 12 mesi, non sottoposte a sterilizzazione chirurgica). 9. Per le donne potenzialmente fertili e sessualmente attive, accordo a utilizzare una forma di contraccezione non ormonale altamente efficace oppure due forme efficaci di contraccezione non ormonale durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo la sospensione del trattamento in studio. 10. Gli uomini fertili devono essere disposti ed essere in grado di utilizzare metodi di contraccezione non ormonali efficaci (metodo di barriera in associazione a gel spermicida o sterilizzazione chirurgica) durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo la sospensione del trattamento in studio. 11. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Previous systemic non-hormonal anticancer therapy in the metastatic or locally advanced breast cancer setting. 2. Previous approved or investigative anti-HER2 agents in any breast cancer treatment setting, except trastuzumab and/or lapatinib in the adjuvant or neoadjuvant setting. 3. Disease progression while receiving trastuzumab and/or lapatinib in the adjuvant or neoadjuvant setting. 4. Disease-free interval from completion of adjuvant or neo-adjuvant systemic non-hormonal treatment to recurrent disease of less than 6 months. 5. History of persistent Grade 2 or higher (NCI-CTC, Version 4.0) hematological toxicity resulting from previous adjuvant or neoadjuvant therapy. 6. Radiographic evidence of central nervous system (CNS) metastases as assessed by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI). 7. Current peripheral neuropathy of Grade 3 or greater (NCI-CTC, Version 4.0). 8. History of other malignancy within the last 5 years, except for carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma. 9. Serious uncontrolled concomitant disease that would contraindicate the use of any of the investigational drugs used in this study or that would put the patient at high risk for treatment-related complications. 10. Inadequate organ function, evidenced by the following laboratory results: • Absolute neutrophil count <1,500 cells/mm3 • Platelet count <100,000 cells/mm3 • Hemoglobin <9 g/dL • Total bilirubin greater than upper limit of normal (ULN) (unless the patient has documented Gilbert's syndrome) • Aspartate aminotransferase AST; SGOT) or alanine aminotransferase (ALT; SGPT) >2.5 × ULN • AST (SGOT) or ALT (SGPT) >1.5 × ULN with concurrent serum alkaline phosphatase >2.5 × ULN; Serum alkaline phosphatase may be >2.5 × ULN only if bone metastases are present and AST (SGOT) and ALT (SGPT) <1.5 × ULN • Serum creatinine >2.0 mg/dL or 177 μmol/L • International normalized ratio (INR) and activated partial thromboplastin time (aPTT) or partial thromboplastin time (PTT) >1.5 × ULN (unless on therapeutic coagulation) 11. Uncontrolled hypertension (systolic >150 mm Hg and/or diastolic >100 mm Hg) or clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease: cerebrovascular accident (CVA)/stroke or myocardial infarction within 6 months prior to first study medication, unstable angina, congestive heart failure (CHF) of New York Heart Association (NYHA) Grade II or higher, or serious cardiac arrhythmia requiring medication. 12. Current known infection with HIV, HBV, or HCV. 13. Dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy, or other disease requiring continuous oxygen therapy. 14. Major surgical procedure or significant traumatic injury within 28 days prior to enrollment into the study or anticipation of need for major surgery during the course of study treatment. 15. Receipt of intravenous (IV) antibiotics for infection within 14 days prior to enrollment into the study. 16. Current chronic daily treatment with corticosteroids (dose equivalent to or greater than 10 mg/day methylprednisolone), excluding inhaled steroids. Et al. |
| I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non saranno ritenuti idonei a prendere parte a questo studio. Le valutazioni devono essere condotte in base alle tempistiche previste dal Calendario delle valutazioni. 1. Precedente terapia antineoplastica sistemica non ormonale per il tumore mammario metastatico o localmente avanzato. 2. Precedente assunzione di agenti anti-HER-2, approvati o sperimentali, per il trattamento di un qualsiasi tumore mammario, eccetto trastuzumab e/o lapatinib nel contesto neoadiuvante o adiuvante. 3. Progressione della malattia in corso di terapia con trastuzumab e/o lapatinib nel contesto adiuvante o neoadiuvante. 4. Intervallo libero da malattia inferiore a 6 mesi dal completamento della terapia sistemica non ormonale, adiuvante o neoadiuvante, alla recidiva. 5. Anamnesi di tossicità ematologica persistente di grado 2 o superiore (NCI-CTC, Versione 4.0) derivante da precedente terapia adiuvante o neoadiuvante. 6. Evidenza radiografica di metastasi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), rilevate tramite tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM). 7. Neuropatia periferica in atto di grado 3 o superiore (NCI- CTC, Versione 4.0). 8. Anamnesi di altre neoplasie maligne manifestatesi negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinoma cervicale in situ o carcinoma basocellulare. 9. Grave patologia concomitante non adeguatamente controllata che renderebbe controindicato l'uso di qualsiasi farmaco sperimentale utilizzato in questo studio o che porrebbe il paziente ad alto rischio di sviluppare complicanze correlate al trattamento. 10. Inadeguata funzione d'organo, attestata dai seguenti risultati di laboratorio: • Conta assoluta dei neutrofili < 1.500 cellule/mm3 • Conta piastrinica < 100.000 cellule/mm3 • Emoglobina < 9 g/dl • Bilirubina totale maggiore del limite superiore della norma (ULN) (a meno che il paziente presenti una sindrome di Gilbert documentata) • Aspartato aminotransferasi (AST, SGOT) o alanina aminotransferasi (ALT, SGPT) > 2,5 x ULN • AST (SGOT) o ALT (SGPT) > 1,5 × ULN con concomitante fosfatasi alcalina sierica > 2,5 × ULN. La fosfatasi alcalina sierica può essere > 2,5 × ULN soltanto in presenza di metastasi ossee e di valori di AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 1,5 × ULN • Creatinina sierica > 2,0 mg/dl o 177 μmol/l • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 1,5 × ULN (eccetto pazienti in coagulazione terapeutica) 11. Ipertensione non adeguatamente controllata (sistolica > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg) o patologia cardiovascolare clinicamente significativa (ossia attiva): accidente cerebrovascolare (CVA)/ictus o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe NYHA (New York Heart Association) II o superiore, oppure grave aritmia cardiaca che richieda trattamento farmacologico. 12. Nota infezione in atto da HIV, HBV o HCV. 13. Dispnea a riposo dovuta a complicanze di una neoplasia maligna in stadio avanzato o di altra patologia, con necessità di ossigenoterapia continua. 14. Intervento di chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti l'arruolamento nello studio, oppure previsione della necessità di ricorrere a un intervento di chirurgia maggiore durante il trattamento in studio. 15. Terapia con antibiotici per via endovenosa (EV) per un'infezione nei 14 giorni precedenti l'arruolamento nello studio. 16. Trattamento giornaliero cronico in atto con corticosteroidi (dose maggiore di 10 mg/die di metilprednisolone o equivalente), con l’esclusione degli steroidi per via inalatoria. Et al. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR assessed by IRC according to RECIST version 1.1, based on the best (confirmed) overall response (BOR). |
| L'analisi dell'endpoint primario (ORR valutato dall'IRC in base ai criteri RECIST, versione 1.1) si basa sulla miglior risposta globale (confermata) (BOR). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| When all patients have progressed, have been followed up for at least 24 months after the last patient is enrolled into the corresponding cohort, discontinued study medication, withdrawn consent from the study, or died, whichever occurs first. |
| L'analisi finale della OS sarà condotta quando tutti i pazienti saranno stati sottoposti a un follow-up di almeno 24 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente nella coorte corrispondente, interruzione del farmaco, revoca del consenso o decesso, a seconda di quale delle ipotesi si verifichi per prima. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • BOR as assessed by the investigator • Time to and duration of response (in responders) as assessed by the Investigator and IRC • PFS • TTP • OS |
| BOR valutata dallo sperimentatore, tempo alla risposta e durata della risposta (nei soggetti responsivi) valutati dallo sperimentatore e dall’IRC, PFS, TTP e OS. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Final analysis of PFS and TTP, and the first analysis of OS will be performed at the time of the final analysis of BOR. The final analysis of OS will take place when all patients have been followed up for at least 24 months after the last patient is enrolled into the corresponding cohort, unless they have been lost to follow-up, withdrawn consent, or died, or if the study is prematurely terminated by the Sponsor, whichever occurs first. |
| L’analisi finale di PFS e TTP e la prima analisi di OS saranno condotte insieme all'analisi finale di BOR. L'analisi finale di OS sarà condotta quando tutti i pazienti saranno stati sottoposti a un follow-up di almeno 24 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente nella coorte corrispondente, eccetto nei casi di perdita al follow-up, revoca del consenso o decesso, oppure di interruzione prematura dello studio per decisione dello sponsor, a seconda di quale delle ipotesi si verifichi per prima. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of life, tolerability, optional translational research |
| Qualità della vita, progetto opzionale di ricerca traslazionale |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The study will end when all patients have been f.u. for at least 24 m. after the last patient is enrolled into the corresponding cohort, unless they have been lost to f.u., withdrawn consent, or died, or if the study is stopped by Sponsor |
| Lo studio terminerà quando tutti i pazienti saranno stati sottoposti a f.u. di almeno 24 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente nella rispottiva coorte, a meno di perdita di f.u., ritiro consenso, morte o interruzione da parte dello Sponsor |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 42 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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