| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Rectal Carcinoma |
| Carcinoma Rettale Avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| rectal cancer |
| Tumore del Retto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10038038 |
| E.1.2 | Term | Rectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • Evaluate the disease-free survival rate (comprising local relapse, distant relapse, second primary tumors or death) at 2 years in patients with locally advanced resectable rectal cancer treated with 3 months of induction treatment with the FOLFOXIRI regimen plus bevacizumab followed by chemoradiotherapy comprising radiation therapy and a fluoropyrimidine plus bevacizumab |
| • Valutare la sopravvivenza libera da progressione (comprendendo le recidive locali, le recidive a distanza, i secondi tumori primitivi del colon-retto e la morte) a 2 anni nei pazienti affetti da tumore del retto resecabile localmente avanzato trattati con 3 mesi di terapia di induzione secondo lo schema FOLFOXIRI più Bevacizumab seguiti da un trattamento chemio-radioterapico comprendente radioterapia in aggiunta a una fluoropirimidina più Bevacizumab |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • Evaluate the rate of clinical objective responses in treated patients. • Evaluate the rate of pathologic complete responses in treated patients. • Determine the feasibility and safety of the tested strategy. • Evaluate the overall survival of treated patients. • Correlate the radiographic and radionuclide responses to preoperative treatment with pathologic response and outcome. • Correlate genetic patterns and the presence or absence of specific tissue and blood biomarkers with response and prognosis in treated patients |
| • Valutazione del tasso di risposte cliniche obiettive nei pazienti trattati. • Valutazione del tasso di risposte patologiche complete nei pazienti trattati. • Verifica della praticabilità e la sicurezza della strategia terapeutica in studio. • Valutazione della sopravvivenza complessiva dei pazienti trattati. • Correlare la risposta radiografica e quella metabolica al trattamento pre-operatorio con la risposta patologica e il risultato. • Correlare l’espressione di specifici gruppi di geni e la presenza o l’assenza di marcatori biomolecolari su campioni di sangue periferico e/o tessuto tumorale con la risposta e la prognosi nei pazienti trattati. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:1.0
Date:2011/11/11
Title:Tissue and circulating biomarkers of treatment benefit
Objectives:Correlate allelic variants of VEGF and EZH2 genes with treatment benefit. Correlate circulating levels of pro- and anti-angiogenetic factors during treatment with treatment benefit. Correlate markers of cancer stem cells with treatment benefit.
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FARMACOGENETICA:
Vers:1.0
Data:2011/11/11
Titolo:Marcatori molecolari tissutali e circolanti di beneficio dal trattamento
Obiettivi:Correlare varianti alleliche dei geni VEGF e EZH2 con l’efficacia del trattamento. Correlare i livelli dei fattori pro- e anti-angiogenici durante il trattamento con l’efficacia del trattamento stesso. Correlare markers tissutali di cellule staminali tumorali con l’efficacia del trattamento.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| - Histologically proven diagnosis of rectal adenocarcinoma. Diagnosis obtained by a biopsy technique which leaves the major portion of the tumor intact. - Locally advanced, resectable disease defined by the presence of at least one of the following features: tumour extending to within 1 mm of or beyond the mesorectal fascia (ie, circumferential radial margin threatened or involved); lower third (≤ 6 cm from the anal verge) cT3 tumours; tumour extending 5 mm or more into perirectal fat; T4 tumour (ie, invading surrounding structures or peritoneum); clinical stage III disease (T1-4, N1-2), with the definition of a clinically positive lymph node being any node ≥ 1.0 cm; - Distal border of the tumor must be located < 12 cm from the anal verge. - No evidence of metastatic disease by CT scan of the chest and abdomen and total body PET-CT scan. - Tumor must be amenable to curative resection (curative resection can include pelvic exenteration). - No history of invasive rectal malignancy, regardless of disease-free interval. - No other rectal cancers (i.e., sarcoma, lymphoma, carcinoid, squamous cell carcinoma, or cloacogenic carcinoma) or synchronous colon cancer. - No clear indication of involvement of the pelvic side walls by imaging. - Age between 18 and 75 years. - ECOG Performance status < 2 if age < 70 years and = 0 if age 71-75 years. - Life expectancy of at least 5 years (excluding diagnosis of cancer). - Hematopoietic: absolute neutrophil count ≥ 1,000/mm3; platelet count ≥ 100,000/mm3; haemoglobin level ≥ 10 g/dL. - Hepatic: total bilirubin ≤ 1.5 times upper limit of normal (ULN); alkaline phosphatase ≤ 2 times ULN; AST ≤ 2 times ULN. [Note: *If AST>ULN, serologic testing for Hepatitis B and C must be negative]. - Renal: creatinine clearance > 50 mL/min; no renal disease that would preclude study treatment or follow-up. -Written informed consent to experimental treatment and pharmacogenomic analyses. |
| - Diagnosi comprovata istologicamente di adenocarcinoma rettale. La diagnosi deve essere effettuata con una biopsia che lascia intatta la parte principale del tumore; - Tumore localmente avanzato resecabile definito dalla presenza di almeno una delle seguenti caratteristiche: tumore esteso per oltre 1 mm o al di là della fascia meso-rettale (cioè margine radiale circonferenziale minacciato o coinvolto); tumori cT3 del terzo inferiore (≤ 6 cm dal margine anale); estensione tumorale di 5 o più mm all’interno del grasso perirettale; tumore T4 (cioè, invadente le strutture circostanti o il peritoneo); malattia in stadio clinico III (T1-4, N1-2), definendo come linfonodi clinicamente positivi quei linfonodi ≥ 1,0 cm; - Il bordo distale del tumore deve essere localizzato a meno di 12 cm dal limite anale. - Nessuna evidenza di malattia metastatica alla TC del torace e dell’addome e alla PET-TC. - Il tumore deve essere soggetto a resezione curativa totale (la resezione curativa può includere l’eviscerazione pelvica. - Assenza di precedenti tumori rettali invasivi maligni, indipendentemente dall’intervallo libero da malattia. - Assenza di altri istotipi tumorali del retto (ad es. sarcoma, linfoma, carcinoide, carcinoma a cellule squamose, o carcinoma cloacogenico) o di tumore sincrono del colon. - Nessuna chiara indicazione di coinvolgimento delle pareti pelviche laterali all’imaging. - Età compresa tra 18 e 75 anni. - ECOG PS < 2 se l’età è < 70 anni e = 0 se l’età è compresa tra 71 e 75 anni. - Aspettativa di vita di almeno 5 anni (escludendo la diagnosi del cancro). - Adeguata funzionalità midollare: conta dei neutrofili assoluti ≥ 1,000/mm3; conta delle piastrine ≥ 100,000/mm3; livelli di emoglobina ≥ 10 g/dL. - Adeguata funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1.5 volte il valore superiore della norma (ULN); fosfatasi alcalina ≤ 2 volte ULN; AST ≤ 2 volte ULN. [Note: *se AST>ULN, i test sierologici per la diagnosi di epatite B e C devono essere negativi]. - Adeguata funzionalità renale: clearance della creatinina > 50 mL/min; assenza di malattie renali che potrebbero precludere la somministrazione del trattamento sperimentale o il follow-up. - Presenza del consenso informato al trattamento sperimentale e alle analisi farmacogenetiche. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| - Previous treatment with oxaliplatin, irinotecan or bevacizumab. Previous 5-fluorouracil or capecitabine treatment is allowed. - Previous pelvic radiation therapy. - Hepatic disease that would preclude study treatment or follow-up; uncontrolled coagulopathy; history of viral hepatitis or other chronic liver disease. - Cardiovascular disease that would preclude study treatment or follow-up; New York Heart Association class III or IV heart disease; active ischemic heart disease; myocardial infarction within the past 6 months; symptomatic arrhythmia; uncontrolled hypertension. - Lack of upper gastrointestinal tract integrity or malabsorption syndrome; active inflammatory bowel disease (i.e., patients requiring current medical interventions or who are symptomatic). - Pregnant or lactating women. Fertile patients must use effective contraception. - Patients with prior malignancies (with the exception of rectal cancer), including invasive colon cancer, are eligible provided they have been disease-free for ≥ 5 years and are deemed by their physician to be at low risk for recurrence. - Other malignancy within the past 5 years with the exception of effectively treated squamous cell or basal cell skin cancer, melanoma in situ, carcinoma in situ of the cervix, or carcinoma in situ of the colon or rectum. - Known hypersensitivity to fluorouracil, oxaliplatin or irinotecan or to Chinese hamster ovary cell proteins. - Clinically significant peripheral neuropathy (i.e., neurosensory or neuromotor toxicity ≥ grade 2). - Psychiatric or addictive disorders, or other conditions that, in the opinion of the investigator, would preclude study participation |
| - Precedente trattamento con oxaliplatino, irinotecano o bevacizumab. Un precedente trattamento a base di 5-fluorouracile o capecitabina è consentito. - Precedente radio-terapia pelvica. - Disfunzioni epatiche che potrebbero precludere la somministrazione del trattamento in studio o il follow-up; coagulopatia incontrollata; precedente epatite virale o altre malattie croniche del fegato. - Disfunzioni cardiovascolari che potrebbero precludere la somministrazione del trattamento in studio o il follow-up; malattie cardiache di classe III or IV secondo NYHA (New York Heart Association); malattie cardiache ischemiche in atto; infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti; aritmia sintomatica; ipertensione incontrollata. - Perdita della integrità del tratto gastrointestinale superiore o sindrome da malassorbimento; malattie infiammatorie dell’intestino in atto (es., pazienti per i quali è in atto un trattamento medico o che riferiscono sintomi riferibili alla patologia). - Donne in stato interessante o in corso di allattamento e pazienti in età fertile che non accettano di sottoporsi ad adeguate misure contraccettive. - I pazienti affetti da precedenti neoplasie maligne (ad eccezione del tumore del retto), incluso il tumore invasivo del colon, sono elegibili se liberi da malattia da più di 5 anni e solo se ritenuti a basso rischio di recidiva dal medico. - I pazienti a cui sono state diagnosticate altre neoplasie maligne entro i 5 anni passati con l’eccezione del carcinoma squamocellulare o del basalioma cutanei efficacemente trattati, il melanoma in situ, il carcinoma della cervice in situ o il carcinoma in situ del colon o del retto. - Documentata ipersensibilità al fluorouracile, all’oxaliplatino, all’irinotecano o alle proteine delle cellule ovariche del criceto cinese. - Neuropatie periferiche clinicamente significative (es., tossicità neurosensoriali o neuromotorie di grado superiore al 2). - Disturbi psichiatrici o da dipendenza, nonché qualsiasi altra condizione che a parere dello sperimentatore precluderebbero la partecipazione allo studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| disease-free survival rate |
| sopravvivenza libera da progressione |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| disease-free survival rate (comprising local relapse, distant relapse, second primary tumors or death) at 2 years in patients with locally advanced resectable rectal cance |
| 2 anni dall'inizio del trattamento del paziente |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Evaluate the rate of clinical objective responses in treated patients. • Evaluate the rate of pathologic complete responses in treated patients. • Determine the feasibility and safety of the tested strategy. • Evaluate the overall survival of treated patients. • Correlate the radiographic and radionuclide responses to preoperative treatment with pathologic response and outcome. • Correlate genetic patterns and the presence or absence of specific tissue and blood biomarkers with response and prognosis in treated patients. |
| • Valutazione del tasso di risposte cliniche obiettive nei pazienti trattati. • Valutazione del tasso di risposte patologiche complete nei pazienti trattati. • Verifica della praticabilità e la sicurezza della strategia terapeutica in studio. • Valutazione della sopravvivenza complessiva dei pazienti trattati. • Correlare la risposta radiografica e quella metabolica al trattamento pre-operatorio con la risposta patologica e il risultato. • Correlare l’espressione di specifici gruppi di geni e la presenza o l’assenza di marcatori biomolecolari su campioni di sangue periferico e/o tessuto tumorale con la risposta e la prognosi nei pazienti trattati |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 42 months / end of the study |
| 42 mesi /termine studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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