E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Cognitive functioning, severity of psychopathology and treatment response (positive symptoms and negative symptoms of schizophrenia), depressive symptoms, social cognition, obsessive-compulsive symptoms, psychosocial functioning, quality of life and adverse effects in outpatients with refractory schizophrenia and a nonsatisfactory response to clozapine (duration of adequate clozapine treatment at least six months). |
Cognitief functioneren, ernst van psychopathologie en behandelrespons (positieve symptomen en negatieve symptomen van schizofrenie), depressieve symptomen, sociale cognitie, obsessief-compulsieve symptomen, psychosociaal functioneren, kwaliteit van leven en bijwerkingen bij ambulante patiënten met therapieresistente schizofrenie en onvoldoende respons na minimaal 6 maanden adquate behandeling met clozapine. |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cognitive function, severity of psychopathology, depressive symptoms, obsessive-compulsive symptoms, social outcome and adverse effects in ambulatory patients with clozapine-resistant schizophrenia. |
Cognitieve functie, ernst van psychopathologie, depressieve symptomen, obsessief-compulsieve symptomen, sociale uitkomst en bijwerkingen bij ambulante patiënten met clozapineresistente schizofrenie. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10039626 |
E.1.2 | Term | Schizophrenia |
E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Is memantine efficacious as an adjunctive treatment to clozapine in patients with refractory schizophrenia to improve cognitive impairment?
2. Does memantine in combination with clozapine diminish the severity of psychopathology, positive and negative symptoms?
|
1.Is memantine een effectieve clozapine augmentatiestrategie bij therapieresistente schizofrenie om cognitieve disfuncties te verbeteren?
2. Heeft de combinatiebehandeling van memantine en clozapine een gunstig effect op de ernst van de psychopathologie, negatieve en positieve symptomen van schizofrenie? |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Does memantine have a beneficial effect on depressive symptoms?
2. Does memantine add-on therapy to clozapine have a beneficial effect on social cognition?
3. Does memantine improve obsessive-compulsive symptoms?
4. Are there differences in efficacy and tolerability of clozapine treatment combined with memantine compared to clozapine treatment in combination with placebo in other areas of clinical outcome: psychosocial functioning, quality of life and dropout rate? |
1. Heeft memantine een gunstig effect op depressieve symptomen?
2. Heeft de additie van memantine aan clozapine een gunstig effect op sociale cognitie?
3. Verbetert memantine obsessief-compulsieve symptomen?
4. Bestaan verschillen in de werkzaamheid en verdraagbaarheid van clozapinebehandeling gecombineerd met memantine, vergeleken met clozapinebehandeling met placebo, betreffende andere klinische uitkomstmaten, zoals psychosociaal functioneren, kwaliteit van leven en uitvalspercentage uit de studie?
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligible for the study are outpatients, both sexes, age 18 to 60, meeting DSM-IV criteria for schizophrenia, based on the definitions in the Mini International Neuropsychiatric Interview Plus (MINI-Plus) with persistent residual psychopathology, failing to achieve the remission criteria, after adequate treatment with clozapine for at least 6 months. Before the start of the study clozapine plasma concentration has been at least 350 ng/ml for 12 weeks or has not reached 350 ng/ml due to intolerability. Remission defined as simultaneous ratings of mild or less (≤ 3 points) on 8 of the PANSS items evaluating the core symptoms of schizophrenia (P1 delusions, G9 unusual thought content, P3 hallucinatory behaviour, P2 conceptual disorganisation, G5 mannerisms and posturing, N1 blunted affect, N4 passive or apathetic social withdrawal, N6 lack of spontaneity and flow of conversation) (Os van and Kahn, 2007). Patients should be able to understand the study information and procedures and give informed consent. All participants fulfilling the inclusion and not fulfilling the exclusion criteria may, after a detailed description by a doctor and the written declaration of informed consent on an according form, participate in the study. |
Voor de studie komen in aanmerking ambulante patiënten, zowel mannen als vrouwen, die voldoen aan de criteria voor schizofrenie volgens de MINI-Plus met persistende pathologie, terwijl niet wordt voldaan aan de remissie criteria, waarbij gelijktijdig met drie of lager wordt gescoord op 8 items van de PANSS, die de kernsymptomen beschrijven van schizofrenie (P1 waanvoorstellingen, G9 ongewone gedachte-inhoud, P3 hallucinatoir gedrag, P 2 conceptuele desorganisatie, G5 maniërisme en poses, N1 afgestompt gevoel, N4 passieve/apathische sociale teruggetrokkenheid, N6 gebrek aan spontaneïteit en conversabiliteit) (Os van and Kahn, 2007). Voor de studie komt in aanmerking een patiënt, die onvoldoende effect heeft van clozapine (duur van clozapine behandeling minimaal 6 maanden, voorafgaande aan de start van de studie is de clozapine plasma spiegel 350 ng/ml gedurende minimaal 12 weken geweest of onder deze grenswaarde gebleven vanwege onverdraagbaarheid). De patiënt dient de informatie en procedures omtrent de studie te begrijpen en informed consent te geven. Alle participanten, die voldoen aan de inclusiecriteria en niet aan de exclusiecriteria mogen, na een gedetailleerde omschrijving door een arts en een schriftelijke verklaring van informed consent, deelnemen aan de studie. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Pregnancy.
- Lactating women.
- Female subjects without adequate contraception.
- Known hypersensitivity to memantine or ingredients used in this tablet.
- Uncontrolled epilepsy.
- Recent myocardial infarction.
- Uncontrolled hypertension.
- Renal insufficiency (GFR < 30 ml/min).
- Severe liver failure (ASAT 175 U/l and/or ALAT 225 U/l in men and 175 U/l in women).
- Lactose intolerance.
- Co-medication with NMDA-antagonists such as amantadine, ketamine, dextromethorphan.
- Co-medication with glutamate antagonists such as lamotrigine and topiramate.
- Extremely ill patients (Global Assessment of Functioning [GAF] ≤ 20), who are not reliably able to give their informed consent.
- Moderate or severe Alzheimer’s disease.
|
- Zwangerschap.
- Lacterende vrouwen.
- Vrouwen zonder adequate anticonceptie.
- Bekende hypersensitiveit voor memantine of ingrediënten van deze tablet.
- Ongecontroleerde epilepsie.
- Recent myocard infarct.
- Ongecontroleerde hypertensie.
- Nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min).
- Ernstige leverfunctiestoornissen (ASAT 175 U/l en/of ALAT 225 U/l bij mannen en 175 U/l bij vrouwen).
- Comedicatie met NMDA-antagonisten zoals amantadine, ketamine, dextromethorphan.
- Comedicatie met glutamaatantagonisten zoals lamotrigine en topiramaat.
- Ernstig zieke patienten (GAF ≤ 20), die niet wilsbekwaam zijn en geen informed consent kunnen geven op betrouwbare wijze.
- Matige tot ernstige ziekte van Alzheimer.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
a. Cognitive functioning will be assessed by the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), an outstandingly sensitive and extensively validated cognitive testing battery. The tests are computerized, non-linguistic and culturally blind, consisting of 9 tests:
1. Motor screening (MOT) (3 minutes);
2. Verbal Recognition Memory (VRM)-immediate (20 minutes);
3. Rapid Visual Information Processing (RVP) (7 minutes);
4. Intra/ Extradimensional Set Shifting (IED) (7 minutes);
5. Reaction Time: Simple and 5 Choice (RTI) (5 minutes);
6. Verbal Recognition Memory (VRM)-delayed;
7. One Touch Stockings of Cambridge (OTS) (10 minutes);
8. Paired Associates Learning (PAL) (7 minutes);
9. Spatial Working Memory (SWM) (8 minutes).
b. Severity of psychopathology and treatment response:
1. Clinical Global Impression Severity Scale (CGI-S), a 7-point scale that requires the clinician to rate the severity of the patient's psychiatric illness at the time of assessment, relative to the clinician's past experience with patients who have the same diagnosis (Guy, 1976).
2. Subscale for positive symptoms of the Positive And Negative Syndrome Scale, based on a semi-structured interview (SCI-PANSS). The PANSS is a validated measure and it is the most widely used scale to assess the symptoms of schizophrenia. This 30-item rating scale is designed to measure severity of psychopathology, reporting five components: positive, negative, depression, agitation-excitement and disorganisation (Kay et al 1987). The administration time of the SCI-PANSS is approximately 30 to 40 minutes.
3. Subscale for negative symptoms of the Positive And Negative Syndrome Scale, (SCI-PANSS). |
a. Cognitief functioneren zal worden onderzocht met behulp van de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), een uitstekend sensitieve en uitvoerig gevalideerde cognitieve testbatterij. De testen zijn geautomatiseerd, Windowsgebaseerd, nonlinguiïstisch, cultureel blind en omvatten tal van non-verbale functies. Deze CANTAB bestaat uit 9 testonderdelen:
1. Motor screening (MOT) (inductie) (3 minuten);
2. Verbal Recognition Memory (VRM)-immediate (semantisch / verbaal geheugen) (20 minuten);
3. Rapid Visual Information Processing (RVP) (aandacht) (7 minuten);
4. Intra/ Extradimensional Set Shifting (IED) (executieve functie) (7 minuten);
5. Reaction Time: Simple and 5 Choice (RTI) (aandacht) (5 minuten);
6. Verbal Recognition Memory (VRM)- delayed (sematisch / verbaal geheugen);
7. One Touch Stockings of Cambridge (OTS) (executieve functie) (10 minuten);
8. Paired Associates Learning (PAL) (visueel geheugen) (7 minuten);
9. Spatial Working Memory (SWM) (executieve functie) (8 minuten).
b. Ernst van psychopathologie en behandelrespons:
1. Clinical Global Impression Severity Scale (CGI-S), een 7-puntsschaal waarbij de onderzoeker de ernst van de symptomen van de psychiatrische ziekte scoort op basis van ervaring met patiënten met deze psychiatrische stoornis.
2. Subschalen van positieve symptomen van de Positive And Negative Syndrome Scale, gebaseerd op een semigestructureerd interview (SCI-PANSS) met een afname duur van circa 30 tot 40 minuten. De PANSS is een gevalideerd meetinstrument en is wereldwijd de meest toegepaste methode voor het inventariseren van de symptomen van schizofrenie.
3. Subschaal van negatieve symptomen van SCI-PANSS.
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Assessment will take place at baseline, 12 weeks (phase 1), 14 weeks (after wash-out), 26 weeks (phase 2) or at withdrawal of study. |
Evaluatie vindt plaats bij aanvang van de studie (t=0), na 12 weken (fase 1), na 14 weken (na wash-out periode), na 26 weken (fase 2) of na uitval uit de studie. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
a. Severity of depressive symptoms:
1. Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS); a semi-structured goal directed interview with an administration time of approximately 10 to 15 minutes, especially designed to distinguish depressive symptoms from negative symptoms and extrapiramidal
symptoms in patients with schizophrenia (Addington et al, 1990).
b. Social cognition will be assessed by 2 computerized tests:
1. Reading the Mind in the Eyes test (theory of mind) (10 minutes);
2. Emotion Recognition Task of the CANTAB (facial emotion recognition) (15 minutes).
c. Obsessive-compulsive symptoms:
1. Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS), based on information collected in a semi-structured interview of 10 items with an administration time of approximately 10 to 15 minutes (Goodman et al, 1989).
d. Psychosocial functioning:
1. Health of the National Outcome Scales (HoNOS), the most widely used routine clinical outcome measure used by English mental health services. The test is simple, reliable and valid to measure the health and social functioning of people with severe mental illness (Wing et al, 1999). The HoNOS consists of 12 items with 4 subscales: behavioral problems, impairments, symptoms and sociale problems. All items are assessed on a 5-point Likert scale. The administration time amounts to approximately 5 to 15 minutes.
e. Quality of life:
1. Manchester Short Assessment of Quality of Life (MANSA) a reliable, valid questionnaire for registration of subjective quality of life (Priebe et al, 1999). The MANSA consists of 16 items. The administration time amounts to approximately 5 minutes.
f. Safety measures:
1. Liverpool University Neuroleptic Side-Effect Rating Scale (LUNSERS) is a 51-item self-rating scale for measuring neuroleptic induced side-effects (Day et al., 1995). The administration time amounts to approximately 15 minutes.
2. Possible side effects of memantine, which are not mentioned in the LUNSERS (thrombosis, dyspnea and mycosis) are specifically noted in Likert ratings.
3. Laboratory tests (fasting plasma glucose, triglycerides, LDL, HDL and total cholesterol, liverenzymes, renal function, white blood cell count and differentiation, because of the risk of clozapine-induced agranulocytosis and plasma clozapine level) (10 minutes).
4. Blood pressure and waist circumference (10 minutes).
g. Drop-out rate.
|
a. Ernst van depressieve symptomen:
1. Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS); een semigestructureerd interview, speciaal ontworpen om onderscheid te maken tussen depressieve symptomen, negatieve symptomen en extrapiramidale symptomen bij patiënten met schizofrenie. De afname duur is ongeveer 10 tot 15 minuten.
b. Sociale cognitie zal worden onderzicht met behulp van 2 verschillende geautomatiseerde testen:
1. Lees-de-ogen test (LOT) (theory of mind ontwikkeling) (10 minuten);
2. Emotion Recognition Task van de CANTAB (herkenning gezichtsemoties) (15 minuten).
c. Obsessief-compulsieve symptomen:
1. Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS), gebaseerd op informatie, verkregen in een semigestructureerd interview van 10 items. De afname duur is ongeveer 10 tot 15 minuten.
d. Psychosociaal functioneren:
1. Health of the National Outcome Scales (HoNOS), een eenvoudig, betrouwbaar en valide meetinstrument, waarbij de geestelijke gezondheidstoestand en het sociaal functioneren van psychiatrische patiënten routinematig in kaart worden gebracht. De HoNOS bestaat uit 12 items met vier subschalen, te weten gedragsproblemen, beperkingen, symptomatologie en sociale problemen. Alle items worden op een vijfpunts Likertschaal door de onderzoeker ingevuld. De afname duur bedraagt ongeveer 5 tot 15 minuten.
e. Kwaliteit van leven:
1. Manchester Short Assessment of Quality of Life (MANSA), een betrouwbare, valide vragenlijst, waarbij de tevredenheid van de patiënt met verschillende levensdomeinen wordt geïnventariseerd. Naast een aantal demografische kenmerken bestaat de MANSA uit 16 items, waarvan 4 objectieve vragen en 12 subjectieve vragen met een 7-puntsschaal. De afname duur bedraagt ongeveer 5 minuten.
f. Parameters in het kader van veiligheid:
1. Liverpool University Neuroleptic Side-Effect Rating Scale (LUNSERS) is een zelfinvulvragenlijst met 51 items om bijwerkingen, geïnduceerd door antipsychotica te meten (Day et al., 1995). De afname duur bedraagt ongeveer 15 minuten.
2. Mogelijke bijwerkingen van memantine, die niet worden vermeld in de LUNSERS (trombose, kortademigheid en schimmelinfecties) worden specifiek in informatieve bepalingen vermeld.
3. Bloedbepaling (nuchter glucose, triglyceriden, LDL, HDL en totaal cholesterol, leverenzymen, nierfunctie, leucocyten en differentiatie vanwege het risico op clozapine geïnduceerde agranulocytose en clozapinespiegel).
4. Bloeddruk en middelomtrek.
g. Uitval percentage. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Assessment will take place at baseline, 12 weeks (phase 1), 14 weeks (after wash-out), 26 weeks (phase 2) or at withdrawal of study. All assessments will take place on one day, starting with a venipuncture (measurements a metabolic screening, plasma clozapine level), measurements of blood pressure and waist circumference, followed by the CANTAB, the Reading the Mind in the Eyes Test, the PANSS and other questionnaires. |
Evaluatie vindt plaats bij aanvang van de studie (t=0), na 12 weken (fase 1), na 14 weken (na wash-out periode), na 26 weken (fase 2) of na uitval uit de studie. De resultaten zal worden geïnventariseerd op een dag, beginnend met een venapunctie (metabole screening en clozapinespiegel), meting van de bloeddruk en buikomtrek, gevolgd door de CANTAB, de Lees-de-ogen-test, PANSS en overige vragenlijsten. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Na de eerste behandelfase volgt een enkel-blinde placebo wash-out fase van 2 weken. |
After the first treatment phase, a single-blind placebo wash-out phase of 2 weeks will follow. |
|
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of trial is reached when at least 42 of 52 included patients have received randomly the verum in maximum dosage for 11 weeks and placebo for 12 weeks. The duration of the trial for the participant is 26 weeks. The estimated duration of the trial is 12 months. |
Het einde van de studie is bereikt, wanneer minimaal 42 van de 52 geïncludeerde patiënten in willekeurige volgorde de maximale dosering van het verum gedurende 11 weken en de placebotabletten gedurende 12 weken hebben ontvangen. De duur van de studie voor de deelnemer is 26 weken. De geschatte duur van de studie is 12 maanden. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 12 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |