| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer (CRC) |
| Cáncer colorectal metastásico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bowel cancer |
| Cáncer de intestino. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010035 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare progression-free survival (PFS) between tivozanib in combination with mFOLFOX6 with bevacizumab in combination with mFOLFOX6 based on investigator radiological tumor assessment. |
| Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) entre tivozanib en combinación con mFOLFOX6 y bevacizumab en combinación con mFOLFOX6 basándose en la evaluación radiológica del tumor por parte del investigador. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Progression-Free Survival (PFS) based on Independent Radiological Review (IRR)
- Overall survival (OS)
-Objective Response Rate (ORR)
-Duration of Response (DoR)
-Time to Treatment Failure (TTF)
-Health-Related Quality of Life (HRQoL)
-Safety and tolerability
-Assess relationships that may be predictive of the level of response to tivozanib/ mFOLFOX6 vs. bevacizumab/mFOLFOX6
-LDH
-VEGF-C, VEGF-D and VEGF-A
-CD68 and myeloid-derived gene signature (MGS)
-Serum soluble cytokines |
-Supervivencia sin progresión (SSP) basándose en la revisión radiológica independiente (RRI).
-Supervivencia global (SG)
-Tasa de respuesta objetiva (TRO)
-Duración de la respuesta (DR)
-Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT)
-Calidad de vida relacionada con la salud (CDVRS)
-Seguridad y tolerabilidad
-Evaluación de relaciones que puedan ser predictivas del grado de respuesta a tivozanib/mFOLFOX6 en comparación con bevacizumab/mFOLFOX6
- Lactato deshidrogenasa (LDH)
-Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) C, D y A.
-CD68 y distintivo génico mieloide (DGM)
-Citocinas solubles séricas |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| This protocol will include an optional, pharmacogenomic sub-study. A blood sample will be collected from subjects (who provide a separate consent) to evaluate the influence of genetic variation on drug response in subjects by correlating gene expression with tivozanib efficacy or toxicity. One blood sample will be taken from subjects at time of consent. |
| Este protocolo incluye un subestudio farmacogenomico opcional. Se tomará una muestra de sangre a los sujetos (que den un consentimiento a parte) para evaluar la relación de la variación genética con la respuesta al fármaco, correlacionando la expresión génica con la eficacia o toxicidad a tivozanib. Se recogerá una muestra de sangre cuando el sujeto consienta. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subject is eligible for the study if all of the following apply:
1. The subject, prior to any study-related procedures, has provided IRB/IEC approved written Informed Consent and privacy language as per national regulations (e.g., HIPAA Authorization for US sites).
2. The subject is male or female, aged 18 years or older.
3. The subject has histologically or cytologically confirmed mCRC for which bevacizumab/ mFOLFOX6 chemotherapy regimen would be the appropriate treatment per the investigator.
4. The subject has at least one measurable lesion by RECIST Version 1.1.
5. The subject has had no prior systemic chemotherapy for advanced disease; no fluorouracil containing adjuvant therapy in previous 6 months.
6. The subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
7. If female and of childbearing potential, subject has documentation of negative pregnancy test prior to enrollment.
8. Subject (men and women) of childbearing potential must agree to use adequate contraception beginning at the signing of the ICF until at least 90 days after the last dose of study regimen. |
Los sujetos son elegibles si
1. Antes de someterse a ningún procedimiento relacionado con el estudio, el sujeto ha otorgado su consentimiento informado por escrito aprobado por el comité ético de investigación clínica (CEIC) y su autorización para el uso de sus datos sanitarios de conformidad con la legislación nacional (por ejemplo, autorización HIPAA para los centros de EE.UU.)
2. Varones o mujeres, de 18 años o más.
3. El sujeto tiene CCRm confirmado histológica o citológicamente, para el que la quimioterapia con bevacizumab/mFOLFOX6 sería un tratamiento adecuado según el criterio del investigador.
4. El sujeto tiene al menos una lesión mensurable según los criterios RECIST 1.1.
5. El sujeto no ha recibido quimioterapia sistémica anterior para la enfermedad avanzada ni tratamiento adyuvante a base de fluorouracilo en los 6 meses previos.
6. El estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) del sujeto es de 0 ó 1.
7. Si es mujer en edad fértil, deberá disponer de una prueba de embarazo negativa documentada antes de entrar en el estudio.
8. Los sujetos (varones y mujeres) en edad fértil deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado a partir de la firma del documento de consentimiento informado y hasta al menos 90 días después de la última dosis de fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject has;
1.-had any prior VEGF-directed therapy including VEGF antibody or any other agent or investigational agent targeting the VEGF pathway.
2.- has primary CNS malignancies or CNS metastases; subjects with previously treated brain metastases will be allowed if the brain metastasis have been stable without steroid treatment for at least 3 months following prior treatment (radiotherapy or surgery).
3.- has any of the following hematologic abnormalities:
-Hemoglobin < 9.0 g/dL
-ANC < 1500 per mm3
-Platelet count < 100,000 per mm3
-PT or PTT > 1.5 X ULN
4.-has any of the following serum chemistry abnormalities:
-Total bilirubin > 1.5 X ULN (or > 2.5 X ULN for subjects with Gilbert?s syndrome)
-AST or ALT > 2.5 X ULN (or > 5 X ULN for subjects with liver metastasis)
-Alkaline phosphatase > 2.5 X ULN (or > 5 X ULN for subjects with liver or bone metastasis)
-Serum albumin < 2.0 g/dL
-Creatinine > 1.5 X ULN (or calculated creatinine clearance < 60mL/min/1.73m2)
-Proteinuria > 2+ by urine dipstick; protein greater than 2+ must have 24-hour urine collection that is less than 2 gm/24hr
5. The subject has significant cardiovascular disease, including:
-History of clinically symptomatic left ventricular failure
-Uncontrolled hypertension: Systolic blood pressure > 150 mmHg or diastolic blood pressure > 100 mmHg on 2 or more antihypertensive medications, documented on 2 consecutive measurements taken at least 24 hours apart
-Hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy within 6 months prior to administration of first dose of study drug
-Myocardial infarction, severe angina, or unstable angina within 6 months prior to administration of first dose of study drug
-History of serious ventricular arrhythmia
-Cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic medications (except for atrial fibrillation that is well-controlled with anti-arrhythmic medication)
-Significant structural or congenital heart disease
6. The subject has significant thromboembolic or vascular disorders within 6 months prior to administration of first dose of study drug, including but not limited to:
- Deep vein thrombosis
- Pulmonary embolism
- Cerebrovascular accident (CVA) or transient ischemic attack (TIA)
- Peripheral arterial ischemia > Grade 2
- Coronary or peripheral artery bypass graft
7. The subject has a non-healing wound, bone fracture, or skin ulcer.
8. The subject has inadequate recovery from any prior surgical procedure or major surgical procedure within 8 weeks prior to administration of first dose of study drug, or anticipation of major surgical procedure during the course of the study.
9. The subject has history of significant gastrointestinal (GI) toxicity, diarrhea, or stomatitis within the last 6 weeks.
10. The subject has an active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or other gastrointestinal condition with increased risk of perforation.
11. The subject has history of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, or intra-abdominal abscess within 4 weeks prior to administration of first dose of study drug.
12. The subject has a serious/active infection or infection requiring antibiotics.
13. The subject has significant bleeding disorders within 6 months prior to administration of first dose of study drug, including but not limited to:
-Hematemesis, hematochezia, melena or other gastrointestinal bleeding > Grade 2
-Hemoptysis or other pulmonary bleeding > Grade 2
-Hematuria or other genitourinary bleeding ? Grade 2
14. The subject has currently active second primary malignancy, including hematologic malignancies, other than non-melanoma skin cancers, non-metastatic prostate cancer and in situ cervical cancer and ductal or lobular carcinoma in situ of the breast. Subject is not considered to have currently active malignancy if they have completed anti-cancer therapy and have been disease free for > 5 years.
15. The subject has history of allergic reactions, or intolerance, attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to 5-fluorouracil, history of Grade 3 hypersensitivity to oxaliplatin, history of allergic reaction to folic acid.
16. Female subject is pregnant or lactating.
The subject has a;
17.- known history of genetic or acquired immune suppression disease including HIV; subjects on immune suppressive therapy for organ transplant.
18. - an inability to swallow pills, malabsorption syndrome or gastrointestinal disease that would severely affect the absorption of tivozanib, major resection of the stomach or small bowel, or gastric bypass.
19.- uncontrolled neuro-psychiatric disorder or altered mental status precluding informed consent or necessary testing.
20.- peripheral neuropathy > Grade 2.
21.- is participating in another interventional protocol. |
El sujeto:
1- ha recibido previamente algún tratamiento dirigido contra el VEGF, tales como anticuerpos anti VEGF o cualquier otro fármaco aprobado o en investigación cuya diana sea la vía del VEGF.
2- Tiene neoplasias malignas primarias SNC o metástasis en el SNC; los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar si estas se han mantenido estables sin tratamiento con esteroides durante al menos 3 meses después del tratamiento previo (radioterapia o cirugía).
3-Presenta alguna de las siguientes anomalías hematológicas:
-Hemoglobina < 9,0 g/dl
-RAN < 1,500/mm3
-Recuento plaquetario < 100.000/mm3
-TP o TTP > 1,5 x LSN
4- Presenta alguna de las siguientes anomalías bioquímicas:
-Bilirrubina total > 1,5 x LSN (o > 2.5 x LSN en sujetos con síndrome de Gilbert)
-AST o ALT > 2,5 x LSN (o > 5 x LSN en sujetos con metástasis hepáticas)
-Fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN (o > 5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas u óseas)
-Albúmina sérica < 2,0 g/dl
-Creatinina > 1,5 x LSN (o aclaramiento de creatinina calculado < 60 ml/min/1,73 m2)
-Proteinuria > 2+ en tira reactiva urinaria; en caso de proteinuria > 2+, el valor de proteínas en orina de 24 horas deberá ser inferior a 2 g/24 h.
5-Tiene una enfermedad cardiovascular importante, como:-Antecedentes de insuficiencia ventricular izquierda con síntomas clínicos.-Hipertensión no controlada: presión arterial sistólica > 150 mm Hg, o presión arterial diastólica > 100 mm Hg si el sujeto está en tratamiento con 2 o más antihipertensivos, documentadas en 2 mediciones consecutivas obtenidas con un intervalo de al menos 24horas.- Crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva en los 6 meses previos a la primera administración de la primera dosis del fármaco del estudio.- Infarto de miocardio, angina grave o angina inestable en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.- Antecedentes de arritmias ventriculares graves (taquicardia ventricular o fibrilación ventricular).-Arritmias cardíacas que exijan fármacos antiarrítmicos (excepto fibrilación auricular controlada satisfactoriamente con antiarrítmicos).-Cardiopatía estructural o congénita importante.
6.Trastornos tromboembólicos o vasculares importantes en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, p.e:-Trombosis venosa profunda,-Embolia pulmonar,-Accidente cerebrovascular (ACV) o accidente isquémico transitorio (AIT),-Isquemia arterial periférica de grado > 2,-Bypass arterial coronario o periférico.
7.Tiene una herida, fractura ósea o úlcera cutánea que no cicatriza.
8.No se ha recuperado de cualquier intervención quirúrgica anterior o de una intervención de cirugía mayor en las 8 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, o se prevé que necesitará una intervención de cirugía mayor durante el estudio.
9.Antecedentes de toxicidad gastrointestinal (GI) importante, diarrea o estomatitis en las 6 últimas semanas.
10.Enfermedad péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa u otros trastornos digestivos con riesgo aumentado de perforación.
11.Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
12.Infección grave/activa o una infección que precisa tratamiento antibiótico
13.Trastornos hemorrágicos importantes en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
14.Segunda neoplasia maligna primaria actualmente activa.
15.Antecedentes de reacciones alérgicas o intolerancia atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la del 5 fluorouracilo, antecedentes de reacción de hipersensibilidad de grado 3 al oxaliplatino o antecedentes de reacción alérgica al ácido fólico.
16.Mujeres embarazadas o lactantes.
17.Antecedentes conocidos de enfermedad inmunodepresora genética o adquirida, incluyendo el VIH; sujetos en tratamiento inmunodepresor por trasplante de órgano.
18.Incapaz de tragar comprimidos o presenta un síndrome de malabsorción o enfermedad digestiva que puedan afectar considerablemente a la absorción del tivozanib, resección gástrica o intestinal importante o bypass gástrico.
19. Algún trastorno neuropsiquiátrico no controlado o una alteración del estado mental que le incapacite para otorgar el consentimiento informado o impida la realización de las pruebas necesarias.
20.Neuropatía periférica de grado >2.
21.Participa en otro estudio de intervención |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free surival. PFS is defined as the time from the date of randomization until the date of radiological disease progression assessed by the investigator, or until death due to any cause, even in the absence of radiological progression. |
| Supervivencia sin progresión (SSP):.SSP se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de progresión radiológica de la enfermedad evaluado por el investigador o hasta la muerte por cualquier causa, incluso en ausencia de progresión radiológica. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 166 progression-free events have been observed in the study |
| Después de que se hayan observado 166 episodios libres de progresión. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS is defined as the time from the date of randomization until the date of radiological disease progression assessed by the IRR, or until death due to any cause, even in the absence of radiological progression.
- Overall survival (OS)
- Objective Response Rate (ORR)
The ORR is defined as the proportion of subjects with a confirmed complete or partial objective response based on the RECIST criteria V1.1.
- Duration of Response (DoR)
DoR is defined as the time from the date of the first documented radiological response (complete response [CR] or Partial Response [PR]) to the date of first documented radiological progression. If a subject has not progressed, the DoR will be censored at the date of last radiological assessment. DoR is only defined for subjects with confirmed CR or PR.
Time to Treatment Failure (TTF):
TTF is defined as the time from randomization to treatment discontinuation for any reason, including disease progression, toxicity, withdrawn consent, or death. If a subject remains on study, TTF will be censored at the date of last study visit.
- Health Related Quality of Life (HRQoL)
HRQoL will be assessed with the use of the FACT-C, FCSI and EQ-5D questionnaires.
- Biomarkers
Biomarker subgroup analyses will be performed to explore the potential heterogeneous treatment effect of tivozanib + mFOLFOX6 arm compared with bevacizumab + mFOLFOX6 arm. |
- SSP: tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de progresión radiológica de la enfermedad según la RRI, o hasta la muerte por cualquier causa incluso en ausencia de progresión radiológica.
-Supervivencia global (SG).
-Tasa de respuesta objetiva (TRO).TRO se define como la proporción de sujetos con respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) confirmadas por los criterios RECISTV1.1.
- Duración de la respuesta (DR): DR es el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera respuesta radiológica documentada (RC o RP) hasta la fecha de la primera progresión radiológica documentada. Si un sujeto no presenta progresión, la DR se censurará en la fecha de la última evaluación radiológica. La DR solo se define en pacientes con RC o RP confirmadas.
-Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT).El TFT se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la retirada del tratamiento por cualquier motivo tal como progresión de la enfermedad, toxicidad, retirada del consentimiento, o la muerte. Si el sujeto continúa en el estudio, el TFT se censurará en la fecha de la última visita del estudio.
-Calidad de vida relacionada con la salud (CDVRS).La CDVRS se evaluará utilizando los cuestionarios FACT C, FCSI y 5D EQ
-Biomarcadores.Se realizarán análisis de subgrupos de biomarcadores para explorar el posible efecto heterogéneo del tratamiento con tivozanib + mFOLFOX6 en comparación con el grupo de bevacizumab + mFOLFOX6 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The biomarker assays will be batched throughout the course of the
study; analysis will be done retrospectively.
The other secondary objectives will be assessed at the time of final PFS
analysis and OS analysis will be looked at after the completion of the
trial. |
Los ensayos de los biomarcadores se harán en serie durante el curso del estudio. Los análisis se realizarán retrospectivamente.
Los otros objetivos secundarios se evaluarán al mismo tiempo que el análisis final de la SSP y el análisis de la SG después de que se haya completado el estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Finland |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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