| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer (CRC) |
| Tumore metastatico al colon retto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bowel cancer |
| Tumore all'intestino |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10010035 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare progression-free survival (PFS) between tivozanib in combination with mFOLFOX6 with bevacizumab in combination with mFOLFOX6 based on investigator radiological tumor assessment. |
| Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) tra tivozanib in combinazione con mFOLFOX6 e bevacizumab in combinazione con mFOLFOX6 sulla base della valutazione radiologica del tumore da parte dello sperimentatore |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • Progression-Free Survival (PFS) based on Independent Radiological Review (IRR) • Overall survival (OS) • Objective Response Rate (ORR) • Duration of Response (DoR) • Time to Treatment Failure (TTF) • Health-Related Quality of Life (HRQoL) • Safety and tolerability • Assess relationships that may be predictive of the level of response to tivozanib/ mFOLFOX6 vs. bevacizumab/mFOLFOX6 • LDH • VEGF-C, VEGF-D and VEGF-A • CD68 and myeloid-derived gene signature (MGS) • Serum soluble cytokines |
| • Sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata sull’esame radiologico indipendente (IRR) • Sopravvivenza globale (OS) • Tasso di risposta oggettivo (ORR) • Durata della risposta (DoR) • Tempo all'insuccesso del trattamento (TTF) • Qualità della vita relativa allo stato di salute (HRQoL) • Sicurezza e tollerabilità • Relazioni di valutazione che possano essere predittive del livello di risposta a tivozanib/mFOLFOX6 rispetto a bevacizumab/mFOLFOX6 • Lattato deidrogenasi (LDH) • Fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) A, C, D • CD68 e firma genetica di derivazione mieloide (MGS) • Citochine solubili nel siero |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Subject is eligible for the study if all of the following apply: 1. The subject, prior to any study-related procedures, has provided IRB/IEC approved written Informed Consent and privacy language as per national regulations (e.g., HIPAA Authorization for US sites). 2. The subject is male or female, aged 18 years or older. 3. The subject has histologically or cytologically confirmed mCRC for which bevacizumab/ mFOLFOX6 chemotherapy regimen would be the appropriate treatment per the investigator. 4. The subject has at least one measurable lesion by RECIST Version 1.1. 5. The subject has had no prior systemic chemotherapy for advanced disease; no fluorouracil containing adjuvant therapy in previous 6 months. 6. The subject has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1. 7. If female and of childbearing potential, subject has documentation of negative pregnancy test prior to enrollment. 8. Subject (men and women) of childbearing potential must agree to use adequate contraception beginning at the signing of the ICF until at least 90 days after the last dose of study regimen. |
| Criteri di inclusione 1. Il soggetto, prima di qualsiasi procedura legata allo studio, ha fornito il Consenso informato scritto approvato dal Comitato di revisione istituzionale (IRB) / il Comitato Etico Indipendente (CEI) e l’informativa sulla privacy in conformità ai regolamenti nazionali (ad es., Autorizzazione HIPAA per i centri negli USA). 2. I soggetto è di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni. 3. Il soggetto presenta un mCRC confermato istologicamente o citologicamente per il quale il regime di chemioterapia con bevacizumab/mFOLFOX6 sarebbe un trattamento appropriato a giudizio dello sperimentatore 4. Il soggetto presenta almeno una lesione misurabile per mezzo di RECIST 1.1. 5. Il soggetto non è stato sottoposto a precedente chemioterapia sistemica per la malattia avanzata; non è stato sottoposto a terapia adiuvante contenente fluorouracile nei precedenti 6 mesi. 6. Il soggetto ha uno stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.. 7. Per soggetti di sesso femminile in età fertile, il soggetto ha un test di gravidanza negativo documentato prima dell’arruolamento. 8. Il soggetto (uomini e donne) in età fertile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla firma del modulo di consenso informato e fino a 90 giorni dopo l’ultima dose di farmaco dello studio (tivozanib o bevacizumab). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.-had any prior VEGF-directed therapy including VEGF antibody or any other agent or investigational agent targeting the VEGF pathway. 2.- has primary CNS malignancies or CNS metastases; subjects with previously treated brain metastases will be allowed if the brain metastasis have been stable without steroid treatment for at least 3 months following prior treatment (radiotherapy or surgery). 3.- has any of the following hematologic abnormalities: • Hemoglobin < 9.0 g/dL • ANC < 1500 per mm3 • Platelet count < 100,000 per mm3 • PT or PTT > 1.5 X ULN 4.-has any of the following serum chemistry abnormalities: • Total bilirubin > 1.5 X ULN (or > 2.5 X ULN for subjects with Gilbert's syndrome) • AST or ALT > 2.5 X ULN (or > 5 X ULN for subjects with liver metastasis) • Alkaline phosphatase > 2.5 X ULN (or > 5 X ULN for subjects with liver or bone metastasis) • Serum albumin < 2.0 g/dL • Creatinine > 1.5 X ULN (or calculated creatinine clearance < 60mL/min/1.73m2) • Proteinuria > 2+ by urine dipstick; protein greater than 2+ must have 24-hour urine collection that is less than 2 gm/24hr 5. The subject has significant cardiovascular disease, including: • History of clinically symptomatic left ventricular failure • Uncontrolled hypertension: Systolic blood pressure > 150 mmHg or diastolic blood pressure > 100 mmHg on 2 or more antihypertensive medications, documented on 2 consecutive measurements taken at least 24 hours apart • Hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy within 6 months prior to administration of first dose of study drug • Myocardial infarction, severe angina, or unstable angina within 6 months prior to administration of first dose of study drug • History of serious ventricular arrhythmia • Cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic medications (except for atrial fibrillation that is well-controlled with anti-arrhythmic medication) • Significant structural or congenital heart disease 6. The subject has significant thromboembolic or vascular disorders within 6 months prior to administration of first dose of study drug, including but not limited to: • Deep vein thrombosis • Pulmonary embolism • Cerebrovascular accident (CVA) or transient ischemic attack (TIA) • Peripheral arterial ischemia > Grade 2 • Coronary or peripheral artery bypass graft 7. The subject has a non-healing wound, bone fracture, or skin ulcer. 8. The subject has inadequate recovery from any prior surgical procedure or major surgical procedure within 8 weeks prior to administration of first dose of study drug, or anticipation of major surgical procedure during the course of the study. 9. The subject has history of significant gastrointestinal (GI) toxicity, diarrhea, or stomatitis within the last 6 weeks. 10. The subject has an active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or other gastrointestinal condition with increased risk of perforation. 11. The subject has history of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, or intra-abdominal abscess within 4 weeks prior to administration of first dose of study drug. 12. The subject has a serious/active infection or infection requiring antibiotics. 13. The subject has significant bleeding disorders within 6 months prior to administration of first dose of study drug, including but not limited to: • Hematemesis, hematochezia, melena or other gastrointestinal bleeding > Grade 2 • Hemoptysis or other pulmonary bleeding > Grade 2 • Hematuria or other genitourinary bleeding ≥ Grade 2 14. The subject has currently active second primary malignancy, including hematologic malignancies, other than non-melanoma skin cancers, non-metastatic prostate cancer and in situ cervical cancer and ductal or lobular carcinoma in situ of the breast. Subject is not considered to have currently active malignancy ..... |
| Criteri di esclusione 1. Il soggetto è stato sottoposto a una precedente terapia indirizzata al VEGF compreso l’anticorpo VEGF (ad es., bevacizumab), l’inibitore del recettore della tiroxina chinasi per il VEGF (ad es., sorafenib, axitinib, pazopanib, ecc.), VEGF trap (ad es., aflibercept) o qualsiasi altro agente o agente sperimentale indirizzato al pathway del VEGF. 2. Il soggetto presenta tumori maligni al sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi al SNC; i soggetti con metastasi cerebrale precedentemente trattata saranno ammessi se la metastasi cerebrale è stata stabile senza trattamento con steroidi per almeno 3 mesi successivi al precedente trattamento (radioterapia o chirurgia). 3. Il soggetto presenta una qualunque delle seguenti alterazioni ematologiche: • Emoglobina < 9,0 g/dl • ANC < 1500 per mm3 • Conta piastrinica < 100.000 per mm3 • PT o PTT > 1,5 x ULN 4. Il soggetto presenta una qualunque delle seguenti alterazioni chimiche del siero: • Bilirubina totale > 1,5 x ULN (o > 2,5 x ULN per soggetti con sindrome di Gilbert) • AST o ALT > 2,5 x ULN (o > 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche) • Fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN (o > 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche od ossee) • Albumina nel siero < 2,0 g/dl. • Creatinina > 1,5 x ULN (o clearance della creatinina calcolata <60ml/min/1,73m2) • Proteinuria > 2+ accertata con dipstick urinario; proteine maggiori di 2+ devono essere sottoposte a raccolta di urine nelle 24 ore che sia inferiore a 2 gm/24h 5. Il soggetto presenta malattia cardiovascolare significativa, compresi: • Anamnesi di insufficienza ventricolare sinistra clinicamente sintomatica • Ipertensione non controllata: Pressione sanguigna sistolica > 150 mmHg o pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg nel periodo di assunzione di 2 o più farmaci antipertensivi, documentata in 2 misurazioni consecutive effettuate a distanza di almeno 24 ore • Crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 6 mesi prima della somministrazione della prima dose di farmaco dello studio • Infarto miocardico, angina grave o angina instabile entro 6 mesi prima della somministrazione della prima dose di farmaco dello studio • Anamnesi di aritmia ventricolare grave(ossia tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare) • Aritmie cardiache che richiedono farmaci anti-aritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale ben controllata con un farmaco anti-aritmico) • Patologia cardiaca strutturale o congenita significativa 6. Il soggetto presenta disturbi tromboembolici o vascolari significativi entro 6 mesi prima della somministrazione della prima dose di farmaco dello studio, compresi in via non limitativa: • Trombosi venosa profonda • Embolia polmonare • Incidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) • Ischemia arteriosa periferica > grado 2 • Intervento di bypass aorto-coronarico o periferico 7. Il soggetto presenta una ferita che non guarisce, una frattura ossea o ulcera cutanea. 8. Il soggetto presenta un recupero inadeguato da un precedente intervento chirurgico o intervento chirurgico importante entro 8 settimane prima della somministrazione della prima dose di farmaco dello studio, o previsione di intervento chirurgico importante durante lo studio. 9. Il soggetto ha un’anamnesi di tossicità gastrointestinale (GI) significativa, diarrea o stomatite entro le ultime 6 settimane. 10. Il soggetto presenta una malattia attiva di ulcera peptica, malattia intestinale infiammatoria, colite ulcerosa o altra condizione gastrointestinale con un aumentato rischio di perforazione 11. Il soggetto ha un’anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose di farmaco dello studio. 12. Il soggetto presenta un’infezione grave/attiva o un’infezione che necessita .... |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free surival. PFS is defined as the time from the date of randomization until the date of radiological disease progression assessed by the investigator, or until death due to any cause, even in the absence of radiological progression. |
| La PFS viene definita come il tempo trascorso tra la randomizzazione e la progressione con evidenza radiologica valutata dallo sperimentatore o il decesso sopraggiunto per una causa qualsiasi. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 166 progression-free events have been observed in the study |
| Fino a che si sono osservati nello studio 166 eventi di PFS. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - PFS is defined as the time from the date of randomization until the date of radiological disease progression assessed by the IRR, or until death due to any cause, even in the absence of radiological progression. - Overall survival (OS) - Objective Response Rate (ORR) The ORR is defined as the proportion of subjects with a confirmed complete or partial objective response based on the RECIST criteria V1.1. - Duration of Response (DoR) DoR is defined as the time from the date of the first documented radiological response (complete response [CR] or Partial Response [PR]) to the date of first documented radiological progression. If a subject has not progressed, the DoR will be censored at the date of last radiological assessment. DoR is only defined for subjects with confirmed CR or PR. Time to Treatment Failure (TTF): TTF is defined as the time from randomization to treatment discontinuation for any reason, including disease progression, toxicity, withdrawn consent, or death. If a subject remains on study, TTF will be censored at the date of last study visit. - Health Related Quality of Life (HRQoL) HRQoL will be assessed with the use of the FACT-C, FCSI and EQ-5D questionnaires. - Biomarkers Biomarker subgroup analyses will be performed to explore the potential heterogeneous treatment effect of tivozanib + mFOLFOX6 arm compared with bevacizumab + mFOLFOX6 arm. |
La Sopravvivenza libera da progressione (PFS) viene definita come il tempo trascorso tra la randomizzazione e la progressione con evidenza radiologica valutata dall’IRR (Independent Radiological Review) o il decesso sopraggiunto per una causa qualsiasi, anche in caso di mancata evidenza radiologica della progressione.
- Overall survival (OS) = sopravvivenza globale
- Objective Response Rate (ORR) = tasso di risposta oggettivo
La ORR è definita come la porzione di soggetti con una confermata risposta oggettiva completa o parziale basata sui criteri RECIST V1.1
- Duration of Response (DoR) = durata della risposta
È definita come il tempo trascorso tra la data della prima risposta (risposta completa [CR] o risposta parziale [PR]) confermata radiologicamente e la data della prima progressione confermata radiologicamente. Se il soggetto non ha avuto una progressione , la DoR sarà censurata alla data dell’ultima valutazione radiologica. La Dor è determinata solamente per i pazienti con CR o PR confermate.
Time to Treatment Failure (TTR) = tempo all’insuccesso del trattamento
TTF è definito come il tempo trascorso tra la randomizzazione e l’interruzione del trattamento dovuta ad una cusa qualsiasi, inclusi progressione della malattia, tossicità, ritiro del consenso informato, o morte. Se un soggeto rimane in studio, il TTF sarà censurato alla data dell’ultima visita dello studio
- Health Related Quality of Life (HRQoL) = qualità della vita relative allo stato di salute
HRQoL sarà valutato con l’utilizzo dei questionari FACT-C, FCSI e EQ-5D
- Biomarcatori:
Le anailisi del sottogruppo dei biomarcatori saranno effettuate per esplorare il potenziale effetto del trattamento eterogeneo del braccio tivozanib + mFOLFOX6 comparato con il braccio bevacizumab + mFOLFOX6. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The biomarker assays will be batched throughout the course of the study; analysis will be done retrospectively. The other secondary objectives will be assessed at the time of final PFS analysis and OS analysis will be looked at after the completion of the trial. |
I campioni per i biomarcatori saranno raccolti durante il corso dello studio; le analizi saranno effettuate retrospettivamente.
Gli altri obiettivi secondari saranno valutati al momento delle analisi finali su PFS e le analisi OS saranno effettuate dopo il termine dello studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 20 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 24 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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