Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2011-003539-68
Sponsor's Protocol Code Number:	2011/090/HP
National Competent Authority:	France - ANSM
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2011-11-24
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

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A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

France - ANSM

A.2

EudraCT number

2011-003539-68

A.3

Full title of the trial

ETUDE PROSPECTIVE RANDOMISEE COMPARATIVE PREDNISONE/ CYCLOPHOSPHAMIDE VERSUS PREDNISONE/ RITUXIMAB AU COURS DE L'HEMOPHILIE ACQUISE

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

COMPARAISON D'UN TRAITEMENT PREDNISONE + CYCLOPHOSPHAMIDE VERSUS PREDNISONE + RITUXIMAB CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS D'HEMOPHILIE ACQUISE

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

CREHA

A.4.1

Sponsor's protocol code number

2011/090/HP

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	CHU-HOPITAUX DE ROUEN
B.1.3.4	Country	France
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Ministère de la Recherche et de l'Enseignement supérieur
B.4.2	Country	France
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	CHU-Hôpitaux de ROUEN
B.5.2	Functional name of contact point	Chloé CREHALET / Caroline BULTE
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	1, rue de Germont
B.5.3.2	Town/ city	ROUEN
B.5.3.3	Post code	76031
B.5.3.4	Country	France
B.5.4	Telephone number	+33(0)2 32 88 82 65
B.5.5	Fax number	+33(0)2 32 88 82 87
B.5.6	E-mail	secretariat.DRC@chu-rouen.fr

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	MabThera
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Roche Registration Limited
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	RITUXIMAB
D.3.9.1	CAS number	174722-31-7
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB12570MIG
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	range
D.3.10.3	Concentration number	100 to 500
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	Yes
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	Yes
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Hémophilie acquise

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Hémophilie acquise

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	14.1
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10053745
E.1.2	Term	Acquired haemophilia
E.1.2	System Organ Class	10005329 - Blood and lymphatic system disorders

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

Yes

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Comparer l'efficacité de l'association Prednisone/Cyclophosphamide à l'association Prednisone/ Rituximab au cours de l'hémophilie acquise (pourcentages de rémissions complètes et délai de survenue)

E.2.2

Secondary objectives of the trial

Délai de survenue de la rémission complète
Nombre de rechutes à 6,12 et 18 mois
Mortalité et morbidité

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

Patient chez lequel le diagnostic d'hémophilie acquise a été porté
Patient de plus de 18 ans ou
Femme ménopausée (avec ou sans traitement hormonal substitutif)
1) ménopause chirurgicale
2) ménopause spontanée affirmée par :
absence de cycles spontanées depuis plus d'un an
ou taux de FSH et LH augmentées
ou Femme non ménopausée sous contraception efficace pendant toute la durée de l'étude, avec un test de grossesse négatif datant de moins de 15 jours avant l'inclusion
Patient acceptant de participer à l'étude et ayant donné son consentement écrit sauf dans le cas d'une incapacité du patient (personne âgée avec troubles cognitifs). Dans ce cas, le consentement est signé par une personne de confiance.

E.4

Principal exclusion criteria

1. Liés aux patients
Patients présentant des antécédents de toxicomanie, d'abus d'alcool, de désordre mental ou psychiatrique ou tout autre facteur limitant l'aptitude à participer de manière éclairée et compliante à l'étude,
Femme enceinte ou allaitant,
Hémophilie acquise survenant dans le post-partum (moins de 180 jours après l'accouchement)
Patient inclus ou ayant été inclus dans un protocole thérapeutique dans les 6 mois précédents,
Sujet non affilié à la sécurité sociale
Majeur sous tutelle ou curatelle
Personne privée de liberté par une décision administrative ou judiciaire ou sujet sous tutelle

2. Liés à la "coagulopathie acquise"
Hémophile constitutionnelle
Patient ayant reçu des IgG polyvalentes pour la prise en charge de son hémophilie acquise dans les 30 jours avant l'inclusion

3. Liés aux affections associées
Espérance de vie inférieure à 6 mois
Affections néoplasiques rendant nécessaire une chimiothérapie spécifique
Patients recevant un traitement corticoïde à une posologie supérieure à 20 mg depuis plus d'un mois, un autre traitement immunosuppresseur ou cytotoxique (azathioprine par exemple) ou biothérapie (anti-TNF, etc…).

4. Liés au protocole
Corticothérapie à une posologie de plus de 0,7 mg/kg depuis plus de 10 jours
Corticothérapie (1mg/kg/j) et cyclophosphamide (2mg/kg/j, per os) depuis plus de 10 jours
Contre-indication à l'utilisation de l'un des immuno-suppresseurs
Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients ou aux protéines murines
Ag HBS positif ou fort risque de réactivation d'une hépatite B
Infection aiguë sévère nécessitant une antibiothérapie datant de moins de 7 jours
Tuberculose évolutive
Sérologie VIH positive
Histoire connue d'infections à germes opportunistes récidivantes telle l'infection par l'herpès virus
Traitement par rituximab dans l’année précédent l’inclusion
Insuffisance rénale grave (clairance créatinine < 30 ml/min selon la formule de Cockcroft )
Leucopénie < 4 G/l ou neutropénie < 1,0 G/l
Thrombopénie < 50 G/l
Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiaque sévère non contrôlée
Patient souffrant d'une affection chronique, métabolique ou non, ou chez lequel des données cliniques ou paracliniques font craindre la découverte d'une affection qui pourrait être une contre-indication à l'une ou l'autre des molécules testés dans le projet

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Le critère d'évaluation principal sera le nombre de patients dans chaque bras mis en rémission complète et qui ne rechutent pas durant les 18 mois de suivi de l’étude. La rémission complète est définie par un taux de facteur FVIII > 50% avec un titre d'anticorps inférieur à 0.6 UB. La rémission partielle est définie par une réduction du titre d’inhibiteur de plus de 50 %.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

J0,J7,J14,J21,J28,J45,J60,J90,J180,J360,J540

E.5.2

Secondary end point(s)

fLe délai de survenue de la rémission complète.
Le nombre de rechutes à 6, 12 et 18 mois. La rechute est définie par la réapparition d’un inhibiteur à un taux supérieur à 0.6 UB avec ou sans manifestation hémorragique associée.
La mortalité. Les causes de mortalité seront analysées par un comité indépendant pour savoir si elles sont liées ou non à l’hémophilie acquise ou son traitement (hémorragies - nombre et le type de complications hémorragiques, coût du traitement anti-hémorragique éventuel depuis la randomisation, complications infectieuses ou liées au terrain ou affections associées).
Le nombre et la gravité des effets secondaires dans chaque groupe de traitement. La sévérité des effets secondaires, évalués selon la classification de l’OMS (grade 1 à 4) ;
L'évolution de la déplétion lymphocytaire B et l'étude de la reconstitution des sous-population lymphocytaire B à J0, J7, J180, J360 et J540

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

J0,J7,J14,J21,J28,J45,J60,J90,J180,J360,J540

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

Yes

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

Yes

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

Date de la dernière visite du dernier patient inclus.

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial months

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

164

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.1.3.1

Number of subjects for this age range:

164

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

Yes

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

Yes

F.3.3.6.1

Details of subjects incapable of giving consent

Si le patient est incapable provisoirement de donner son consentement alors un membre de sa famille ou la personne de confiance signera un consentement spécifique. Dès le rétablissement du patient, il signera son consentement.

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

164

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

Traitement habituel de l'hémophilie acquise

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2012-02-09

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2011-11-17

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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