| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patient with Platinum Resistant/Refractory Advanced Ovarian Cancers. |
| Pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato resistenti al trattamento con platino. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced ovarian cancer. |
| Pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To determine whether the combination of MM-121 plus paclitaxel is more effective than paclitaxel alone based on Progression Free Survival (PFS) in advanced ovarian cancers resistant or refractory to platinum agents. - To correlate a pre-specified five biomarker panel reflective of ErbB3 signaling activity with the clinical outcome of patients (correlation between PFS and other clinical efficacy criteria with biomarker signature) |
| • Stabilire se la somministrazione concomitante di MM-121 e paclitaxel sia più efficace della sola somministrazione di paclitaxel in base alla sopravvivenza libera da progressione della malattia (Progression Free Survival, PFS) in pazienti affette da carcinomi ovarici di stadio avanzato resistenti o refrattari ad agenti a base di platino. • Correlare l'attività di segnalazione di un pannello di cinque biomarcatori pre-specificati indicativo di ErbB3 con l'esito clinico dei pazienti (correlazione fra la PFS e altri criteri di efficacia clinica e la firma dei biomarcatori). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - To compare the efficacy of the combination of MM-121 plus paclitaxel to paclitaxel alone using: o Overall survival o Objective response rate and duration of response o Clinical benefit rate, defined as complete response (CR), partial response (PR), and disease stabilization (SD) lasting at least 6 months - To further characterize the safety profile of the MM-121 plus paclitaxel combination - To gather exploratory data on additional potentially predictive set of biomarkers to be measured in serum and tumor tissue - To determine the immunogenicity of the MM-121 plus paclitaxel combination |
| • Mettere a confronto l'efficacia della terapia concomitante di MM-121 e paclitaxel con quella del solo trattamento con paclitaxel in base ai seguenti fattori: o sopravvivenza generale o tasso di risposta oggettiva e durata della risposta o tasso di beneficio clinico, definito come risposta completa (complete response, CR), risposta parziale (partial response, PR) e stabilizzazione della malattia (disease stabilization, SD) della durata di almeno 6 mesi • approfondire la caratterizzazione del profilo di sicurezza della terapia concomitante di MM-121 e paclitaxel • acquisire dati esplorativi in relazione a un altro gruppo potenzialmente predittivo di biomarcatori da rilevare nel siero o nel tessuto tumorale • stabilire l'immunogenicità della terapia concomitante con MM-121 e paclitaxel |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| - Cytological or histological confirmation of locally advanced/metastatic or recurrent epithelial ovarian cancer, or fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer. - Evidence of recurrent or persistent disease following primary chemotherapy - Received at least one prior platinum based chemotherapy regimen for management of primary or recurrent disease. The platinum agent could have been carboplatin, cisplatin, or another organoplatinum compound. High dose therapy, consolidation treatment, or extended therapy delivered after surgical or non-surgical assessment is also permitted. - ''Platinum-resistant or refractory‟‟ according to standard GOG criteria defined as the following: o Treatment-free interval following completion of platinum therapy of < 6 months or o Progression during most recent platinum based therapy - Clinically eligible for weekly paclitaxel – per the investigator‟s judgment - Willing to submit unstained tumor tissue if available for analysis from primary surgery or before baseline Willing to undergo a pre-treatment biopsy o Availability of a cancerous lesion for biopsy that is in a location amenable to image guided core biopsy o Of adequate size (i.e. diameter at least 1 cm) to permit biomarker evaluation in sample -per investigator‟s judgment - ≥ 18 years of age -Candidates for chemotherapy -Able to understand and sign an informed consent (or have a legal representative who is able to do so) - Measurable disease according to RECIST v1.1 - ECOG Performance Score (PS) of ≤ 2 - Recovered from clinically significant effects of any prior surgery, radiotherapy or other antineoplastic therapy; patients with a known peripheral neuropathy must present as Grade 1 or less, according to National Cancer Institute common terminology criteria [NCI CTCAE], version 4.0, to be eligible for inclusion - Adequate bone marrow reserves as evidenced by: o ANC > 1,500/μl without the use of hematopoietic growth factors; and o Platelet count > 100,000/μl; and o Hemoglobin > 9 g/dL o Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN o Aspartate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT) and Alkaline Phosphatase ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN is acceptable if liver metastases are present and ≤ 5 x ULN of Alkaline Phosphatase is acceptable if bone metastases are present) - Adequate renal function as evidenced by a serum creatinine ≤ 1.5 x ULN - Have a negative pregnancy test prior to the study entry and be practicing an effective form of contraception if hysterectomy and/or oophorectomy were not part of the prior treatment. It is expected that the overwhelming majority of ovarian cancer patients would have had hysterectomy and oophorectomy as part of the original surgery |
| • presentare una conferma citologica o istologica di carcinoma epiteliale dell'ovaio localmente avanzato/metastatico o recidivo, oppure carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma primario del peritoneo • presentare prova di malattia recidiva o ricorrente successivamente alla chemioterapia primaria • essere stati sottoposti ad almeno un regime chemioterapico con agenti a base di platino per la gestione della malattia primaria o recidiva. L'agente a base di platino assunto può essere carboplatino, cisplatino o un altro organocomposto contenente platino. Si ammettono inoltre i pazienti sottoposti a terapia a dose elevata, a trattamento di consolidamento o a terapia estesa successivamente a intervento chirurgico o valutazione non chirurgica • essere affetti da carcinoma “resistente o refrattario al platino’’ in conformità ai criteri GOG di seguito definiti: o intervallo libero da trattamento successivamente al completamento di una terapia a base di platino < 6 mesi oppure o progressione insorta nel corso della più recente terapia a base di platino • essere clinicamente idonei alla somministrazione settimanale di paclitaxel, in base al giudizio dello sperimentatore • essere disposti a presentare un campione di tessuto tumorale incontaminato, se disponibile, a scopo di analisi, prelevato in sede dell'intervento chirurgico primario o prima del basale essere disposti a sottoporsi a biopsia pre-trattamento o presentare una lesione cancerosa a scopo di biopsia in una zona idonea alla biopsia percutanea guidata con immagini o di dimensione adeguata (diametro minimo pari a 1 cm) al fine di consentire la valutazione dei biomarcatori nel campione, in base al giudizio dello sperimentatore • essere di età ≥ ai 18 anni • essere candidati a trattamento chemioterapico • essere in grado di comprendere e firmare un consenso informato (o avere un rappresentante legale che sia in grado di farlo) • presentare una malattia misurabile in base ai criteri RECIST v1.1 • presentare un punteggio dell’ECOG Performance Status (ECOG Performance Score, PS) ≤ 2 • essersi ripresi da effetti clinicamente significativi manifestatisi a seguito di intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia antineoplastica; le pazienti con neuropatia periferica nota devono presentare un grado pari o inferiore a 1 in base ai criteri NCI CTCAE (National Cancer Institute common terminology criteria), versione 4.0, ai fini dell'inclusione nello studio • presentare riserve di midollo osseo adeguate come di seguito definite: o ANC > 1.500/µl senza l'uso di fattori di crescita ematopoietici; e o conta piastrinica > 100.000/µl; e o emoglobina > 9 g/dl - bilirubina totale nel siero ≤ 1,5 x ULN o aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN è accettabile in presenza di metastasi epatiche e ≤ 5 x ULN di fosfatasi alcalina è accettabile in presenza di metastasi ossee) • adeguata funzione renale definita da un valore di creatinina nel siero ≤ 1,5 x ULN • risultare negativi al test di gravidanza prima dell'ammissione allo studio e adottare un metodo contraccettivo efficace laddove il precedente trattamento non abbia previsto un intervento di isterectomia e/o ooforectomia. In linea generale la stragrande maggioranza delle pazienti affette da carcinoma ovarico è sottoposta a isterectomia o ooforectomia nell'ambito dell'intervento originale |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Patients must meet all the inclusion criteria listed above and none of the following exclusion criteria: - Prior radiation therapy to >25per cent of bone marrow-bearing areas - Evidence of any other active malignancy - Active infection or an unexplained fever > 38.5C during screening visits or on the first scheduled day of dosing (at the discretion of the investigator, patients with tumor fever may be enrolled), which in the investigator's opinion might compromise the patient's participation in the trial or affect the study outcome - Symptomatic CNS disease - Known hypersensitivity to any of the components of MM-121 or who have had hypersensitivity reactions to fully human monoclonal antibodies - Received treatment, within 30 days prior to the first scheduled day of dosing, with any investigational agents that have not received regulatory approval for any indication or disease state - Received other recent antitumor therapy including: o Investigational therapy administered within the 30 days prior to the first scheduled day of dosing in this study - Radiation or other standard systemic therapy within 14 days prior to the first scheduled dose in this study, including, in addition (if necessary), the timeframe for resolution of any actual or anticipated toxicities from such radiation - NYHA Class III or IV congestive heart failure or LVEF less than normal, per institutional guidelines or < 55%, if not otherwise specified by institutional guidelines. Patients with a significant history of cardiac disease (i.e. uncontrolled blood pressure, unstable angina, myocardial infarction within 1 year or ventricular arrhythmias requiring medication) are also excluded - History of severe allergic reactions to paclitaxel or other drugs formulated in Cremaphor EL, unless the patient has been desensitized in accordance with the institutional protocol - Any other medical condition deemed by the Investigator to be likely to interfere with a patient's ability to sign informed consent, cooperate and participate in the study, or interfere with the interpretation of the results |
| - precedente radioterapia sul >25% delle aree contenenti midollo osseo - prova di qualsiasi altra condizione maligna - infezione attiva o febbre inspiegata > 38,5°C durante le visite di screening o il primo giorno di dosaggio programmato (a discrezione dello sperimentatore, i pazienti con febbre tumorale potranno essere arruolati), che, a parere dello sperimentatore, potrebbe compromettere la partecipazione del paziente alla sperimentazione o condizionare l'esito dello studio • malattia sintomatica del SNC • ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di MM-121 o reazioni di ipersensibilità ad anticorpi monoclonali completamente umani • pazienti sottoposte nei 30 giorni antecedenti al primo giorno di dosaggio programmato a un trattamento con qualsiasi agente sperimentale che non sia stato approvato delle autorità regolatorie per alcuna indicazione o stato patologico • pazienti sottoposte a recente terapia antitumorale, fra cui: o terapia sperimentale somministrata nei 30 giorni antecedenti al primo giorno di dosaggio programmato nell'ambito di questo studio o radioterapia o altra terapia sistemica standard somministrata nei 14 giorni antecedenti alla prima dose programmata nell'ambito di questo studio, compreso, inoltre (se necessario), il periodo di risoluzione di qualsiasi tossicità effettiva o anticipata derivata dalla radioterapia • insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV NYHA o LVEF inferiore alla norma in base alle linee guida istituzionali oppure < 55%, laddove non diversamente specificato dalle linee guida istituzionali. Sono esclusi anche le pazienti con storia significativa di cardiopatia (pressione sanguigna non controllata, angina instabile, infarto miocardico nell'anno precedente o aritmie ventricolari necessitanti di trattamento farmacologico) • storia di gravi reazioni allergiche a paclitaxel o ad altri farmaci formulati in Cremaphor EL, salvo laddove la paziente sia stata desensibilizzata in conformità al protocollo istituzionale • qualsiasi altra condizione medica che lo Sperimentatore ritenga abbia il potenziale di interferire con la capacità del paziente di firmare il consenso informato, collaborare e partecipare allo studio oppure interferire con l'interpretazione dei risultati |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 8 weeks from first dose, corresponding with the patients Recist Evaluations. |
| Ogni 8 settimane dalla somministrazione della prima dose, corrispondente alle valutazioni RECIST del paziente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall survival, ORR, CBR (Clinical benefit rate). |
| Sopravvivenza generale, ORR, CBR (tasso di beneficio clinico). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At death, and every 8 weeks from first dose, corresponding with the patients Recist Evaluations. |
| Fino al decesso, e ogni 8 settimane dalla somministrazione della prima dose,corrispondente alle valutazioni RECIST del paziente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker analysis |
| Analisi dei biomarcatori |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 33 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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