| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Obstructive Pumlonary Disease |
| Broncopneumopatia cronica ostruttiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| COPD, or chronic obstructive pulmonary disease, is a progressive disease that makes it hard to breathe. "Progressive" means the disease gets worse over time. |
| COPD o broncopneumopatia cronica ostruttiva, è una malattia progressiva che rende difficile respirare. “Progressiva” significa che la malattia peggiora nel tempo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of a free combination of glycopyrrolate at 3 dose
levels with fixed combination beclomethasone dipropionate plus
formoterol (Foster) in a metered dose inhaler by comparison with
Foster in terms of FEV1 AUC0-12h normalized by time on Day 7. |
| Valutare l'efficacia di una combinazione libera di glicopirrolato a 3 differenti dosaggi in aggiunta auna combinazione fissa di beclometasone dipropionato più formoterolo (Foster) in un inalatore predosato rispetto a Foster in termini di AUC0-12h per FEV1 normalizzata per il tempo al Giorno 7. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of the free combination glycopyrrolate + Foster on
other lung function parameters and on clinical outcome measures. To
assess the safety and the tolerability of the study treatments. |
Valutare l'effetto della combinazione libera di glicopirrolato + Foster sugli altri parametri di funzionalità polmonare e sulle valutazioni di esito clinico.
Valutare la sicurezza e la tollerabilità dei trattamenti oggetto dello studio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female adults (40 ≤ age ≤ 80 years) with written informed
consent obtained prior to any study-related procedure.
2. Outpatients with a diagnosis of COPD (according to GOLD guidelines)
with:
A smoking history of at least 10 pack years (pack-years = ((number of
cigarettes per day x number of years)/20). Current and ex-smokers are
eligible.
(Smoking cessation therapy must be completed within 3 months prior to
screening visit and smoking status shall not change after screening and
during the study period)
- A Post-bronchodilator 30%≤FEV1<60% of the predicted normal value
- A Post-bronchodilator FEV1/FVC < 0.7
- An increase from baseline of FEV1 value 30 min after 80μg ipratropium
of at least 60mL
3. Patients treated with double therapy with inhaled
corticosteroids/long-acting β-agonist combination or with triple therapy
with inhaled corticosteroids/long-acting β-agonist combination and
long-acting anticholinergic (tiotropium) if taken for not more than one month at stable regimen before screening.
4. A cooperative attitude and ability to be trained to use correctly the
pMDI inhalers. |
1. Adulti di entrambi i sessi, di età compresa tra 40 e 80 anni, che hanno accordato il proprio consenso informato scritto prima di iniziare qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Pazienti ambulatoriali con diagnosi di BPCO (secondo le linee guida GOLD), con:
- Anamnesi di tabagismo di almeno 10 pacchetti-anno (pacchetti-anno = ((numero di sigarette per giorno x numero di anni)/20). Sono eleggibili sia i fumatori attivi che gli ex fumatori.
(La terapia per smettere di fumare deve essere stata ultimata 3 mesi primadella visita di screening e lo stato di fumatore non deve cambiare dopo la visita di screening e durante il periodo dello studio)
- FEV1 ≤30% - <60% del valore normale predetto
- Rapporto FEV1/FVC <0,7 dopo il broncodilatatore
- Aumento di almeno 60 ml di FEV1 dal valore basale 30 minuti dopo l'assunzione di 80 µg di ipratropio
3. Pazienti in doppia terapia inalatoria con una combinazione di corticosteroidi/β-agonisti a lunga durata d'azione, oppure in triplice terapia inalatoria di corticosteroidi/β-agonisti a lunga durata d'azione più un anticolinergico (tiotropio), se assunto per non più di un mese a regime stabile prima dello screening.
4. Attitudine alla collaborazione e capacità di apprendere l'uso corretto degli inalatori pMDI. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Pregnant or lactating women.
In case of childbearing potential, patients and/or their partner must be willing to use an approved method of contraception unless they meet the post-menopausal definition (amenorrhea>12 Mo or >6 Mo with FSH >40 mIU/ml). Methods of contraception may include one or more of the following ones: Surgical sterilization, hormonal contraception, doublebarrier methods and periodic abstinence. Reliable contraception should be maintained throughout the study.
2.Diagnosis of asthma or history of allergic rhinitis or atopy.
3.Participation in another clinical trial where investigation drug was received less than 8 weeks prior to first intake of the study medication.
4.Hospitalisation for COPD or pneumonia within 3 month prior to screening
5.Patients experiencing a COPD exacerbation requiring use of systemic steroids and/or antibiotics in the 4 weeks prior to screening and during the run-in period.
6.Patients treated with oral/parenteral β2-agonists or nebulised bronchodilators or PDE inhibitors in the 4 weeks prior to screening and during the run-in period.
7.Use of antibiotics for a lower respiratory tract infection in the 4 weeks prior to screening and during the run-in period.
8.Patients requiring long term (at least 12 hours daily) oxygen therapy for chronic hypoxemia.
9.Known respiratory disorders other than COPD including but not limited to alpha-1 antitrypsin deficiency, active tuberculosis, lung cancer, bronchiectasis, sarcoidosis, lung fibrosis, pulmonary hypertension and
interstitial lung disease.
10.Medical diagnosis of narrow-angle glaucoma, prostatic hypertrophy or bladder neck obstruction that in the opinion of the investigator would prevent use of anticholinergic.
11.History of hypersensitivity to M3 Antagonists, β2-agonist, corticosteroids or any of the excipients contained in any of the formulations used in the trial.
12.History of alcohol abuse and/or substance/drug abuse within 12 months prior to screening visit
13.An abnormal and clinically significant 12-lead ECG that results in active medical problem.
14.Electrocardiogram (ECG) (12 lead) with QTcF >450 ms for males or QTcF > 470 ms for females.
15.Clinically significant laboratory abnormalities indicating a significant or unstable concomitant disease which may impact the feasibility of the results of the study according to investigator's judgement.
16.Patients with serum potassium levels < 3.5 mEq/L (or 3.5 mmol/L).
17.Unstable concurrent disease: e.g. uncontrolled hyperthyroidism, uncontrolled diabetes mellitus or other endocrine disease; significant hepatic impairment; significant renal impairment; cardiovascular disease
(e.g. uncontrolled coronary artery disease, uncontrolled hypertension); uncontrolled gastrointestinal disease (e.g. active peptic ulcer); neurological disease; uncontrolled haematological disease; uncontrolled autoimmune disorders, or other which may impact the feasibility of the
results of the study according to investigator's judgment.
18.Evidence of heart failure (NYHA class IV).
19.Changes in dose, schedule, formulation or product of oral xanthine derivatives (eg theophylline) in the three months prior to screening visit.
20.Change in dose, schedule, formulation or product of β-blockers in the month prior to screening. |
1. Donne in gravidanza o che allattano.
In caso di donne potenzialmente fertili, le pazienti e/o il loro partner devono essere disposti ad adottare un metodo contraccettivo approvato, a meno che non soddisfino la definizione di postmenopausale (amenorrea >12 mesi o >6 mesi con valori di FSH >40 mUI/ml). I metodi contraccettivi possono includere uno o più dei seguenti: sterilizzazione chirurgica, contraccettivo ormonale, metodi di doppia barriera e astinenza periodica. L'uso del metodo contraccettivo affidabile deve essere continuato per l'intera durata dello studio.
2. Diagnosi di asma o anamnesi di rinite allergica o atopia.
3. Partecipazione ad un altro studio clinico durante il quale il farmaco sperimentale è stato assunto per meno di 8 settimane prima della prima inalazione del farmaco in studio.
4. Ricovero per BPCO o polmonite nei 3 mesi precedenti lo screening.
5. Pazienti presentanti un'esacerbazione della BPCO, che necessitano di terapia con steroidi sistemici e/o antibiotici nelle 4 settimane precedenti lo screening e durante il periodo di run-in.
6. Pazienti trattati con β2-agonisti per via orale o parenterale, oppure broncodilatatori nebulizzati o inibitori della PDE nelle 4 settimane precedenti lo screening e durante il periodo di run-in.
7. Uso di antibiotici per infezione delle basse vie respiratorie nelle 4 settimane precedenti lo screening e durante il periodo di run-in.
8. Pazienti che necessitano di ossigenoterapia a lungo termine (almeno 12 ore/die) per ipossiemia cronica.
9. Note patologie respiratorie diverse dalla BPCO, compresi a mero titolo esemplificativo ma non esaustivo: deficit di -1-antitripsina, tubercolosi in atto, carcinoma polmonare, bronchiectasia, sarcoidosi, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare e malattia interstiziale polmonare.
10. Diagnosi medica di glaucoma ad angolo acuto, ipertrofia prostatica o ostruzione del collo vescicale che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe impedire l'uso di anticolinergici.
11. Anamnesi di ipersensibilità ad antagonisti M3, β2-agonisti, corticosteroidi o a uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nelle formulazioni utilizzate nella sperimentazione.
12. Anamnesi di abuso di sostanze alcoliche e/o stupefacenti nei 12 mesi precedenti la visita di screening.
13. Referto anomalo e clinicamente significativo dell'ECG a 12 derivazioni, che risulta in una condizione patologica attiva.
14. Elettrocardiogramma (ECG) (a 12 derivazioni) con QTcF >450 ms negli uomini o QTcF >470 ms nelle donne.
15. Referti di laboratorio anomali, clinicamente significativi, suggestivi di una patologia concomitante importante o instabile che, a giudizio dello sperimentatore potrebbe influire sulla possibilità di realizzazione dei risultati dello studio.
16. Pazienti con livelli sierici di potassio <3,5 mEq/l (o 3,5 mmol/l).
17. Patologia concomitante instabile: ad es. ipertiroidismo non controllato, diabete mellito non controllato o altra malattia endocrina non controllata; importante alterazione della funzionalità epatica, importante alterazione della funzionalità renale; patologia cardiovascolare (ad es. coronaropatia non controllata, ipertensione non controllata); patologia gastrointestinale non controllata (ad es. ulcera peptica in atto); patologia neurologica; patologia ematologica non controllata; malattia autoimmune non controllata o altra condizione patologica che, a giudizio dello sperimentatore potrebbe influire sulla fattibilità dei risultati dello studio.
18. Evidenza di insufficienza cardiaca (IV classe NYHA).
19. Variazioni di dose, posologia, formulazione o prodotto dei derivati xantinici orali (ad es. teofillina) nei tre mesi precedenti la visita di screening.
20. Variazione di dose, posologia, formulazione o prodotto dei betabloccanti nel mese precedente lo screening. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| FEV1 AUC0-12h normalized by time on Day 7 |
| AUC0-12h per FEV1 normalizzata per il tempo al Giorno 7 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy variables:
•Trough FEV1, FVC and IC at 12 h on Day 1 and Day 7 (mean of the two
measurements at 12h and 12.5h post-dose)
•Trough FEV1, FVC and IC at 24h (mean of the two measurements at
23.5h and 24h post-dose) on Day 7 (i.e. on the morning of Day 8)
•FEV1 AUC0-12h normalised by time on Day 1
•FEV1 AUC0-24h and AUC12-24h normalised by time on Day 7
•Peak FEV1, FVC and IC on Day 1 and Day 7
•FEV1, FVC and IC at each time point on Day 1 and Day 7
•Transition Dyspnoea Index (TDI) score on Day 8
•Average use of rescue medication (number of puffs/day) during the
treatment period
•Percentage of rescue use-free days during the treatment period
Safety variables:
•Adverse events and adverse drug reactions
•Vital signs (systolic and diastolic blood pressure, heart rate)
•Standard haematology and blood chemistry
•12-lead ECG |
VAriabili di efficacia:
• Valore minimo di FEV1, FVC e CI a 12 ore ai Giorni 1 e 7 (media delle due misurazioni a 12 e 12,5 ore post-dose)
• Valore minimo di FEV1, FVC e CI a 24 ore (media delle due misurazioni a 23,5 e 24 ore post-dose) al Giorno 7 (ossia la mattina del Giorno 8)
• AUC0-12h per FEV1 normalizzata per il tempo al Giorno 1
• AUC0-24h e AUC12-24h per FEV1 normalizzate per il tempo al Giorno 7
• Valore di picco di FEV1, FVC e CI ai Giorni 1 e 7
• FEV1, FVC e CI a ciascuno dei punti temporali ai Giorni 1 e 7
• Punteggio dell'Indice di dispnea transitorio (TDI) al Giorno 8
• Uso medio del farmaco di emergenza (numero di erogazioni/die) durante il periodo di trattamento
• Percentuale dei giorni senza farmaco di emergenza durante il periodo di trattamento
Variabili di sicurezza:
• Eventi avversi e reazioni avverse da farmaco
• Segni vitali (pressione sistolica e diastolica, frequenza cardiaca)
• Analisi ematologiche e chimico-chimiche routinarie
• ECG a 12 derivazioni |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1, 7 and 8 |
| Giorno 1, 7 e 8 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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