| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Adult female patients with HER2 positive locally advanced or metastatic breast cancer who received prior trastuzumab treatment.
Phase II: patients must have additionally received prior taxane therapy and have trastuzumab resistant disease |
| Mujeres adultas con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado HER2+ que recibieron tratamiento previo con trastuzumab. En la fase II, las pacientes además deberán haber recibido terapia previa con taxanos y deberán tener enfermedad ?resistente a trastuzumab?. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| patients with HER2 positive metastatic breast cancer who received and failed trastuzumab therapy |
| Pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado HER2+ que fueron resistentes al tratamiento trastuzumab. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib:
to determine the MTD and/or RP2D of BEZ235 in combination with trastuzumab
Phase II:
to estimate the treatment effect of BEZ235 plus trastuzumab versus capecitabine and lapatinib |
Fase I:
Determinar la MDT y/o RP2D de BEZ235 en combinación con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2+.
Fase II:
Calcular el efecto del tratamiento de BEZ235 + trastuzumab frente a lapatinib más capecitabina en la SLP, en pacientes con cáncer de mama HER2+ que no han respondido al tratamiento previo con trastuzumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase Ib:
- to assess the preliminary efficacy of the study treatment
- to evaluate safety of BEZ235 in combination with trastuzumab
Phase II:
- to estimate/compare the effect of study treatment
- to evaluate the safety and tolerability of the study treatment |
Fase I:
Evaluar la actividad preliminar de la combinación
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación
Describir la farmacocinética (PK) de BEZ235 y trastuzumab
Fase II:
Evaluar los parámetros de eficacia adicionales de BEZ235 más trastuzumab frente a lapatinib más capecitabina
Evaluar la seguridad/tolerabilidad según el grupo de tratamiento
Evaluar la eficacia según el estado de activación de la vía de señalización de PI3K |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria applicable to Phase Ib and II:
? Patient is a female ? 18 years of age.
? Patient has a histologically and/or cytologically confirmed diagnosis of HER2-positive invasive breast cancer with inoperable locally advanced or metastatic disease
? Patients with controlled or asymptomatic CNS metastases are eligible
? Patient has adequate bone marrow and organ functions, and has recovery from all clinically significant toxicities related to prior anti-neoplastic therapies
? Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x 109/L
? Platelets ? 100 x 109/L
? Hemoglobin (Hgb) ? 9.0 g/dL
? INR ? 2
? Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ? 3 x ULN (or ? 5.0 x ULN if liver metastases are present)
? Total serum bilirubin ? 1.5 x ULN (in patients with known Gilbert Syndrome, a total bilirubin ? 3.0 x ULN, with direct bilirubin ? 1.5 x ULN)
? Serum creatinine ? 1.5 x ULN
? Fasting plasma glucose (FPG) ? 140mg/dL [7.8 mmol/L]
? HbA1c ? 8%
? Patient has received prior trastuzumab (alone or in combination) but NO more than 3 prior cytotoxic chemotherapy lines
? Prior endocrine and radiotherapy allowed
? Patient has ECOG performance status of 0-2 (Phase Ib) or 0-1 (Phase II)
Additional criteria for Phase II:
? Available tumor tissue (/archival or fresh) for biomarker analysis; known PI3K activation status
? At least one measurable lesion as per RECIST 1.1
? Patient has received prior treatment with a taxane
? Patient has ?trastuzumab-resistance disease? defined as:
? Recurrence while on trastuzumab (or T-DM1) or within 12 months since the last infusion in the adjuvant setting
? Progression while on or within 4 weeks since the last infusion of trastuzumab (or T-DM1) in the locally advanced or metastatic setting |
5.2 Criterios de inclusión
5.2.1 Criterios de inclusión aplicables para la fase Ib y la fase II
1. Pacientes que hayan proporcionado un formulario de consentimiento informado del estudio (ICF-S) firmado antes de cualquier procedimiento de selección.
2. Las pacientes deberán ser mujeres ? 18 años de edad el día que otorguen el consentimiento para el estudio (incluyendo el consentimiento de selección molecular en la fase II)
3. Paciente con diagnóstico histológicamente y/o citológicamente confirmado de cáncer de mama invasivo que presenten enfermedad metastásica o localmente avanzada que sea:
? La enfermedad recurrente/localmente avanzada no deberá ser apta para resección con intento curativo
4. Pacientes con enfermedad con HER2-positivo (basado en la biopsia analizada más reciente) definida con hibridización fluorescente in situ (FISH) o con hibridización cromogénica in situ (CISH) o IHC (tinción 3+) con análisis del laboratorio local
? Sólo deberían utilizarse test aprobados (por ejemplo, FDA, EMA, disponibles comercialmente)
5. Las pacientes NO deberán haber recibido más de 3 líneas de quimioterapia citotóxica previas.
? El tratamiento neo-/adyuvante con progresión < 12 meses se considerará como una línea previa de tratamiento
? T-DM1 se considera como una terapia citotóxica y anti-HER2
6. Las pacientes deberán haberse recuperado (a grado ? 1) de todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con las terapias antineoplásicas previas dentro de los 28 días antes del inicio del estudio (con la excepción de alopecia; función orgánica y de la médula ósea, que se describen por separado a continuación).
7. Las pacientes pueden haber recibido terapia endocrina y/o radioterapia
8. Las pacientes pueden haber recibido administración concomitante de bisfosfonatos
? Los bisfosfonatos deberían iniciarse antes de iniciar los procedimientos de selección
9. Pacientes con función orgánica y de la médula ósea adecuada, demostrado con:
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.5 x 109/L
? Plaquetas ? 100 x 109/L (en caso de transfusión, la paciente debería permanecer estable durante ? 14 días antes del inicio del tratamiento/aleatorización)
? Hemoglobina (Hgb) ? 9.0 g/dL (en caso de transfusión, la paciente debería permanecer estable durante ? 14 días antes del inicio del tratamiento/aleatorización)
? INR ? 2
? Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 3 x LSN (o ? 5.0 x LSN, en presencia de metástasis hepáticas)
? Bilirrubina sérica total ? 1.5 x LSN (en pacientes con Síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total ? 3.0 x LSN, con bilirrubina directa ? 1.5 x LSN)
? Creatinina sérica ? 1.5 x LSN
? Glucosa plasmática en ayunas (GPA) ? 140mg/dL [7.8 mmol/L]
? HbA1c ? 8%
10. Las pacientes deberán presentar una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes de la primera dosis para todas las mujeres premenopáusicas y para las mujeres < 24 meses después del inicio de la menopausia.
5.2.2 Criterios de inclusión adicionales aplicables sólo para la fase Ib
11. Pacientes con un estado funcional del ECOG de 0, 1 ó 2.
? El estado funcional no deberá deteriorarse durante las últimas 2 semanas antes de la firma del ICF-S.
12. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con trastuzumab (sólo o en combinación)
13. Pacientes que presenten enfermedad medible y/o no medible según los RECIST 1.1 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria applicable for Phase Ib and II:
? Previous treatment with PI3K and/or mTOR inhibitors
? Symptomatic/uncontrolled Central Nervous System (CNS) metastases
? Concurrent malignancy or malignancy in the last 3 years prior treatment
? Wide field radiotherapy ? 28 days or limited field radiation for palliation ? 14 days prior to starting study drug
? Active cardiac disease (e.g. LVEF less than institutional lower limit of normal, QTcF > 480 msec, unstable angina pectoris, ventricular, supraventricular or nodal arrhythmias)
? Inadequately controlled hypertension
? Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of BEZ235
? Treatment at start of study treatment with drugs with a known risk to induce Torsades de Pointes, moderate and strong inhibitors or inducers of isoenzyme CYP3A4, warfarin and coumadin analogues, LHRH agonists
? Intolerance or contraindications to trastuzumab treatment
? Pregnant or nursing (lactating) woman
Additional exclusion criterion for Phase II:
? Prior treatment with capecitabine and lapatinib
? Intolerance or contraindications to capecitabine and lapatinib
? Previous treatment with HER-2 targeted agents other than trastuzumab or T-DM1
? Peripheral neuropathy ? Grade 2
Other protocol-defined inclusion/exclusion criteria may apply. |
5.3 Criterios de exclusión
1. Las pacientes con metástasis del SNC asintomáticas o controladas son elegibles.
? Cualquier tratamiento previo para las metástasis del SNC deberá haber finalizado > 28 días antes de la inclusión; las pacientes no deberían estar recibiendo terapia crónica para las metástasis del SNC
2. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con inhibidores de la vía de señalización de PI3K y/o mTOR.
3. Pacientes que presenten hipersensibilidad conocida, intolerancia y/o contraindicaciones a cualquiera de las medicaciones del estudio
4. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con antraciclinas adyuvantes o neoadyuvantes con una dosis acumulada de > 400 mg/m2 (doxorrubicina) o > 800 mg/m2 (epirrubicina), o la dosis equivalente para otras antraciclinas o derivados
5. Pacientes que estén recibiendo cualquier agente antineoplásico concurrente, incluyendo terapia hormonal o agonistas de la LHRH durante el estudio
6. Pacientes que hayan recibido tratamientos antineoplásicos sistémicos (aprobados o en investigación) que no sean trastuzumab o TDM-1 dentro de los 28 días antes de iniciar el tratamiento (6 semanas para nitrosurea o mitomicina)
7. Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo extenso (incluyendo radioisotopos como estroncio 89) o irradiación de ? 25% de la médula ósea ? 28 días o radiación de campo limitado con carácter paliativo ? 14 días antes del inicio de la medicación del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
8. Pacientes que hayan sido sometidas a cirugía dentro de los 14 días antes del inicio de la medicación del estudio o no recuperados de los efectos secundarios de la cirugía.
9. Pacientes con una enfermedad maligna concurrente o que hayan padecido un proceso maligno en los últimos 3 años antes de la inclusión en el estudio (con la excepción de carcinoma cutáneo no melanoma o carcinoma in situ del cuello del útero).
10. Pacientes con antecedentes o condiciones cardíacas incontroladas y/o severas activas que pudiesen influir en la participación en el estudio:
? LVEF por debajo del límite inferior de normalidad del centro,
? QTcF > 480 ms en el ECG de selección
? Angina de pecho inestable
? Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
? Arritmias nodales o supraventriculares o anormalidad de conducción que precisen un marcapasos o no controladas con medicación
? Enfermedad valvular con compromiso documentado en la función cardíaca;
? Pericarditis sintomática
? Infarto de miocardio dentro de los últimos 6 meses,
? Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada
? Cardiomiopatía documentada;
? Antecedentes familiares de QT congénito corto o prolongado, o antecedentes conocidos de prolongación del QT/QTc de Torsades de Pointes (TdP).
11. Pacientes con hipertensión insuficientemente controlada
12. Pacientes con DM incontrolada
13. Pacientes con deterioro de la función GI o enfermedad GI
14. Pacientes que estén recibiendo tratamiento crónico con esteroides sistémicos a dosis altas u otros inmunosupresores al inicio del tratamiento del estudio.
? Se permiten las aplicaciones tópicas, inhaladores , colirios o inyecciones locales
15. Pacientes que estén siendo tratadas con alguno de los siguientes fármacos:
? Fármacos que se conoce que son inhibidores o inductores potentes y moderados de la isoenzima CYP3A4.
? Fármacos con un riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes
? Análogos de la warfarina y de la cumadina
16. Pacientes que consuman naranjas de Sevilla, pomelo, híbridos del pomelo, toronjas y frutas cítricas exóticas (además de sus zumos) durante los últimos 7 días antes de iniciar el tratamiento.
17. Pacientes inmunocomprometidas, incluyendo seropositividad conocida frente al VIH
18. Pacientes con diarrea ? Grado 2
19. Pacientes con otras condiciones médicas concomitantes severas y/o incontroladas que pudiesen, a juicio del investigador, contraindicar su participación en el estudio clínico
20. Pacientes que no puedan comprender o cumplir con las instrucciones y los requisitos del estudio.
21. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción hasta el final de la gestación, confirmado con una prueba de laboratorio hCG positiva sérica (> 5 mlU/ml)
22. Pacientes físicamente fértiles, A NO SER QUE estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la dosis y durante las 12 semanas después de la retirada del tratamiento del estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase Ib:
DLTs (the first cycle) at each dose level
Phase II:
progression free survival (PFS) |
| Determinar la MDT y/o RP2D de BEZ235 oral, administrado dos veces al día (BID) en combinación con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase Ib:
first treatment cycle (28 days)
Phase II:
from start of treatment until disease progression |
| Incidencia de TLDs en el primer ciclo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase Ib:
- frequency and severity of Adverse Events,
- Progression Free Survival (PFS), Overall Response Rate (ORR), Clinical Benefit Rate (CBR)
Phase II:
- ORR, CBR
- frequency and severity of Adverse Events |
Evaluar la actividad preliminar de la combinación
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación
Describir la farmacocinética (PK) de BEZ235 y de trastuzumab |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase Ib:
- from randomization until disease progression
- from randomization until 30d after treatment discontinuation
Phase II:
- from start of treatment until disease progression
- from start of treatment until 30d after treatment discontinuation |
Supervivencia libre de progresión (SLP)
Tasa de respuesta global (TRG)
Tasa de beneficio clínico (TBC; RC o PR o EE > 24 semanas)
Frecuencia y severidad de acontecimientos adversos; otros datos de seguridad, cuando se considere apropiado
Concentraciones séricas de trastuzumab y de BEZ235 en plasma |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| A phase Ib/randomised phase II study of BEZ235 and trastuzumab versus lapatinib and capecitabine in |
| Estudio fase Ib/fase II aleatorizado, de BEZ235 y trastuzumab frente a lapatinib y capecitabina, en |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Phase Ib will end when the treatment period, safety follow-up and efficacy follow-up have ended for all patients as described above, or when the study is terminated early.
Phase II of the study will end when the treatment period, safety follow-up, efficacy follow-up and survival follow-up have ended for all patients as described above, or when the study is terminated early.
The study will be considered as closed when both the phase Ib as well as the phase II parts have ended. |
| La fase Ib investigará la MDT/RP2D de la dosis oral BID de BEZ235 en combinación con trastuzumab, administrado semanalmente. Cuando se haya establecido la MDT/RP2D, empezará la fase II del estudio, en la que las pacientes serán aleatorizadas a recibir o lapatinib + capecitabina o trastuzumab semanal, en combinación con BEZ235 BID, a la dosis recomendada para la fase II. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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