| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HIV-1 infection in ART-naïve subjects. |
| Infección HIV-1 en sujetos sin TAR previo. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HIV-1 infection in adults who have never taken HIV medication previously |
| Infección HIV-1 en adultos que nunca antes han tomado medicción para el HIV. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008922 |
| E.1.2 | Term | Chronic infection with HIV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the non-inferior antiviral activity of DTG 50 mg administered once daily compared to DRV/r 800 mg/100 mg once daily over 48 weeks in HIV-1 infected therapy-naïve subjects. |
Demostrar la no inferioridad de la actividad antiviral de DTG 50 mg
administrado una vez al día en comparación con DRV/r 800 mg/100 mg
una vez al día durante 48 semanas en sujetos infectados por el VIH-1 no
tratados previamente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To demonstrate the antiviral activity of DTG compared to DRV/r over 96 weeks;
?To compare the effects of DTG and DRV/r on fasting glucose and lipids over time;
?To compare the change in symptom distress score for subjects treated with DTG and DRV/r over time;
?To compare the change in utility score, treatment satisfaction, and health related quality of life for subjects treated with DTG and DRV/r over time.
?To compare the tolerability, long-term safety, incidence of HIV-associated conditions, antiviral and immunologic activity of DTG to DRV/r over time;
?To assess the development of viral resistance in subjects experiencing virologic failure;
?To evaluate the effect of patient characteristics (i.e., demographic factors, HIV-1 subtype) on response to DTG and DRV/r over time. |
? Demostrar la actividad antiviral de DTG en comparación con DRV/r
durante 96 semanas;
? Comparar los efectos de DTG y DRV/r sobre la glucemia y los lípidos en ayunas a lo largo del tiempo;
? Comparar el cambio en el cuestionario de evaluación de angustia por los síntomas en los pacientes tratados con DTG y DRV/r a lo largo deltiempo;
? Comparar el cambio en la puntuación de la utilidad, la satisfacción con el tratamiento y la calidad de vida relacionada con la salud de los
pacientes tratados con DTG y DRV/r a lo largo del tiempo;
? Comparar la tolerabilidad, la seguridad a largo plazo, la incidencia de enfermedades asociadas al VIH y la actividad antiviral e inmunológica de DTG y DRV/r a lo largo del tiempo;
? Evaluar la aparición de resistencia viral en los sujetos que presenten fracaso virológico;
? Evaluar el efecto de distintas características de los pacientes (p. ej., factores demográficos, subtipo de VIH-1) sobre la respuesta a DTG y DRV/r a lo largo del tiempo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligible subjects must:
-be able to understand and comply with protocol requirements, instructions, and restrictions;
-be likely to complete the study as planned;
-be considered appropriate candidates for participation in an investigative clinical trial with oral medication (e.g., no active substance abuse, acute major organ disease).
Laboratory results from the central laboratory services provided by this trial will be used to assess eligibility. If results from central laboratory services (e.g., genotypes results) will delay screening beyond the defined 28 day period, use of local laboratory services may be used only after consultation and agreement with the study medical monitor.
Subjects eligible for enrollment in this study must meet all of the following:
1.HIV-1 infected adults ?18 years of age;
2.A female, may be eligible to enter and participate in the study if she:
a. is of non-child-bearing potential defined as either post-menopausal (12 months of spontaneous amenorrhea and ? 45 years of age) or physically incapable of becoming pregnant with documented tubal ligation, hysterectomy or bilateral oophorectomy or,
b. is of child-bearing potential with a negative pregnancy test at both Screening and Day 1 and agrees to use one of the following methods of contraception to avoid pregnancy:
-Complete abstinence from intercourse from 2 weeks prior to administration of IP, throughout the study, and for at least 2 weeks after discontinuation of all study medications;
-Double barrier method (male condom/spermicide, male condom/diaphragm, diaphragm/spermicide);
-Approved hormonal contraception (see the SPM for a listing of examples of approved hormonal contraception);
-Any intrauterine device (IUD) with published data showing that the expected failure rate is <1% per year (not all IUDs meet this criterion, see the SPM for an example listing of approved IUDs);
-Male partner sterilization prior to the female subject's entry into the study, and this male is the sole partner for that subject;
-Any other method with published data showing that the expected failure rate is <1% per year.
Any contraception method must be used consistently, in accordance with the approved product label and for at least 2 weeks after discontinuation of IP. In subjects treated with DRV/r, alternative methods of non-hormonal contraception are recommended.
All subjects participating in the study should be counselled on the practice of safer sexual practices including the use of effective barrier methods (e.g. male condom/spermicide).
3.HIV-1 infection as documented by Screening plasma HIV-1 RNA ? 1000 c/mL;
4.Antiretroviral-naïve (? 10 days of prior therapy with any antiretroviral agent following a diagnosis of HIV-1 infection);
5.Signed and dated written informed consent is obtained from the subject or the subject's legal representative prior to screening;
6.For subjects enrolled in France: a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category.
Note: subjects starting ABC as part of the NRTI backbone must be or have been screened and be negative for the HLA-B*5701 allele. |
Los sujetos considerados aptos para participar deben:
-ser capaces de comprender y cumplir los requisitos, instrucciones y restricciones del protocolo;
-tener probabilidades de finalizar el estudio según lo previsto;
-ser candidatos adecuados para participar en un ensayo clínico de investigación con medicación oral (por ejemplo, sin toxicomanía activa ni enfermedad orgánica importante aguda).
Los resultados analíticos facilitados por el laboratorio central en relación con este ensayo se utilizarán para evaluar la elegibilidad. Si los resultados de los servicios del laboratorio central (p. ej., los resultados del genotipo) retrasaran la selección más allá del período definido de 28 días, se podrá recurrir a los servicios del laboratorio local, siempre con el acuerdo previo del monitor médico del estudio
Para poder participar, los sujetos deberán cumplir todos los criterios
siguientes:
1. Adultos infectados por el VIH-1 ? 18 años de edad.
2. Las mujeres podrán incluirse y participar en el estudio si:
a. no están en edad fértil, definido como ser posmenopáusica (12 meses de amenorrea espontánea y ? 45 años de edad) o son físicamente incapaces de quedarse embarazadas con ligadura de trompas, histerectomía u ovariectomía bilateral documentadas, o bien;
b. están en edad fértil, con una prueba de embarazo negativa en la
selección y el día 1 y aceptan utilizar uno de los métodos anticonceptivos que se citan a continuación para evitar el embarazo:
-Abstinencia completa de relaciones sexuales desde 2 semanas antes de la administración del PI, durante todo el estudio y hasta al menos 2 semanas después del fin de la administración de todos los medicamentos del estudio.
- Método de doble barrera (preservativo masculino/espermicida,
preservativo masculino/diafragma, diafragma/espermicida).
- Anticoncepción hormonal aprobada (véase en el MPE una lista de
ejemplos de anticoncepción hormonal aprobada).
- Cualquier dispositivo intrauterino (DIU) cuyos datos publicados
demuestren que la tasa de fracaso prevista es inferior al 1 % anual (no todos los DIU cumplen este criterio; véase en el MPE un listado de ejemplos de DIU autorizados).
- Esterilización de la pareja masculina antes de la incorporación de la
mujer al estudio, si éste es la única pareja de la paciente.
- Cualquier otro método cuyos datos publicados demuestren que la tasa de fracasos prevista es inferior al 1 % anual.
Los métodos anticonceptivos deberán utilizarse de manera constante, de acuerdo con la ficha técnica aprobada del producto y durante al menos 2 semanas después de la interrupción del PI. En pacientes tratadas con DRV/r, se recomiendan métodos anticonceptivos no hormonales.
Todos los sujetos del estudio recibirán asesoramiento sobre la práctica de relaciones sexuales más seguras, incluido el uso de métodos de barrera eficaces (por ejemplo, preservativo masculino y espermicida).
3. Infección por el VIH-1, documentada por un ARN del VIH-1 en plasma en la selección ? 1000 c/ml.
4. Sin tratamiento antirretroviral previo (? 10 días de tratamiento previo con un antirretroviral después del diagnóstico de infección por el VIH-1).
5. Obtención del consentimiento informado por escrito firmado y fechado del sujeto o de su representante legal antes de la selección.
6. Sujetos incluidos en Francia: sólo se podrá incluir en este estudio a los sujetos afiliados o beneficiarios de alguna categoría de la seguridad social.
Nota: los sujetos que comienzan ABC como parte del tratamiento de base con NRTI deberán someterse (o haberse sometido) a una prueba de detección del alelo HLA-B*5701 con resultado negativo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the study:
Exclusionary medical conditions
1.Women who are pregnant or breastfeeding;
2.Any evidence of an active Center for Disease Control and Prevention (CDC) Category C disease [CDC, 1992], except cutaneous Kaposi's sarcoma not requiring systemic therapy or historic or current CD4+ cell levels <200cells/mm3;
3.Subjects with moderate to severe hepatic impairment (Class B or C) as determined by Child-Pugh classification (see Section 11.1 of protocol);
4.Anticipated need for Hepatitis C virus (HCV) therapy during the study;
5.History or presence of allergy or intolerance to the study drugs or their components or drugs of their class;
6.History of malignancy within the past 5 years or ongoing malignancy other than cutaneous Kaposi's sarcoma, basal cell carcinoma, or resected, non-invasive cutaneous squamous cell carcinoma; other localized malignancies require agreement between the investigator and the Study medical monitor for inclusion of the subject;
Exclusionary Treatments prior to Screening or Day 1
7.Treatment with an HIV-1 immunotherapeutic vaccine within 90 days of Screening;
8.Treatment with any of the following agents within 28 days of Screening:
- radiation therapy;
- cytotoxic chemotherapeutic agents;
- any immunomodulators;
9.Treatment with any agent, except recognized ART as allowed above (Section 4.2), with documented activity against HIV-1 in vitro within 28 days of first dose of IP;
10.Exposure to an experimental drug or experimental vaccine within either 28 days, 5 half-lives of the test agent, or twice the duration of the biological effect of the test agent, whichever is longer, prior to the first dose of IP;
11.French subjects recruited at sites in France will be excluded if the subject has participated in any study using an investigational agent during the previous 60 days or 5 half-lives, or twice the duration of the biological effect of the experimental drug or vaccine, whichever is longer, prior to screening for the study or the subject will participate simultaneously in another clinical study;
Exclusionary Laboratory Values or Clinical Assessments at Screening
12.Any evidence of primary viral resistance based on the presence of any major resistance-associated mutation [IAS-USA, 2010] in the Screening result or, if known, any historical resistance test result. Note: retests of Screening genotypes are not allowed;
13.Any verified Grade 4 laboratory abnormality (a single repeat test is allowed during the Screening period to verify a result). Any acute laboratory abnormality at Screening, which, in the opinion of the Investigator, would preclude the subject?s participation in the study of an investigational compound is exclusionary;
14.Alanine aminotransferase (ALT) >5 times the upper limit of normal (ULN);
15.ALT ? 3xULN and bilirubin ? 1.5xULN (with 35% direct bilirubin);
16.Subject has creatinine clearance of <50 mL/min via Cockroft-Gault method;
17.Recent history (? 3 months) of any upper or lower gastrointestinal bleed, with the exception of anal or rectal bleeding.
Notwithstanding these minimum inclusion and exclusion criteria, Investigators must also follow country specific guidelines where they exist when making decisions about subjects who are eligible for study participation |
No podrán participar en el estudio los pacientes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
Criterios médicos excluyentes:
1. Mujeres embarazadas o lactantes.
2. Cualquier dato que indique la presencia de una enfermedad activa de categoría C de los Center for Disease Control and Prevention (CDC) [CDC,1992], excepto sarcoma de Kaposi cutáneo que no precise tratamiento sistémico o recuentos de linfocitos CD4+ anteriores o actuales < 200 células/mm3.
3. Sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C)
según la clasificación de Child-Pugh (véase la sección 11.1).
4. Se prevé la necesidad de tratamiento para el virus de la hepatitis C (VHC) durante el estudio.
5. Antecedentes o presencia de alergia o intolerancia a los fármacos del estudio, a sus componentes o a fármacos de su clase.
6. Antecedentes de tumor maligno en los 5 años anteriores o neoplasia maligna activa distinta del sarcoma de Kaposi cutáneo, carcinoma basocelular, o carcinoma espinocelular no invasivo resecado; en caso de otras neoplasias malignas localizadas, se requerirá el acuerdo entre el investigador y el monitor médico del estudio para la inclusión del sujeto.
Tratamientos excluyentes antes de la selección o del día 1
7. Tratamiento con una vacuna inmunoterapéutica contra el VIH-1 en los 90 días previos a la selección.
8. Tratamiento con cualquiera de los agentes siguientes en los 28 días previos a la selección:
- Radioterapia.
- Quimioterapia citotóxica.
- Cualquier inmunomodulador.
9. Tratamiento con cualquier fármaco, excepto el TAR reconocido de los permitidos (sección 4.2), con actividad documentada contra el VIH-1 in vitro en los 28 días previos a la primera dosis del PI;
10. Exposición a un fármaco experimental o a una vacuna experimental en los 28 días, 5 semividas del fármaco evaluado o el doble de la duración del efecto biológico del fármaco experimental, lo que sea más prolongado, antes de la primera dosis del PI.
11. Se excluirá a los pacientes franceses incluidos en centros de Francia en caso de haber participado en un estudio con un fármaco experimental en los 60 días o 5 semividas, o el doble de la duración del efecto biológico del fármaco o vacuna experimental, lo que sea más prolongado, antes de la selección para el estudio o si van a participar simultáneamente en otro estudio clínico.
Valores analíticos y evaluaciones clínicas excluyentes en el momento de la selección
12. Cualquier dato de resistencia viral primaria basado en la detección de cualquier mutación mayor asociada a resistencia [IAS-USA, 2010] en la selección o cualquier resultado conocido de resistencia en análisis anteriores. Nota: no se permite repetir los análisis de genotipos en la selección.
13. Cualquier anomalía analítica de grado 4 verificada (se permite repetir el análisis una sola vez durante el período de selección para verificar el resultado). Cualquier anomalía analítica aguda en la selección que, en opinión del investigador, impida la participación del paciente en el estudio de un producto en investigación.
14. Alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior de la
normalidad (LSN).
15. ALT ? 3 veces el LSN y bilirrubina ?1,5 veces el LSN (con bilirrubina directa > 35 %).
16. Aclaramiento de creatinina < 50 ml/min mediante el método de
Cockcroft-Gault.
17. Antecedente reciente (? 3 meses) de cualquier hemorragia digestiva alta o baja, con la excepción de hemorragia anal o rectal.
Además de cumplir estos criterios de inclusión y exclusión mínimos, los investigadores deben cumplir las respectivas normas nacionales al tomar decisiones sobre la idoneidad de la participación de los sujetos en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint for this study will be the proportion of subjects with HIV-1 RNA <50 c/mL through Week 48 using the snapshot (MSDF) algorithm (see Section 8.3.2). |
| El criterio de valoración principal de este estudio será la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 < 50 c/ml en la semana 48 utilizando el algoritmo de instantáneas (OCRF) (véase la sección 8.3.2). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints
?Time to viral suppression (<50 copies/mL) through Week 48;
?Proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA <50 c/mL at Week 96;
?Proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA <400 c/mL at Weeks 48 and 96;
?Absolute values and change from baseline in plasma HIV-1 RNA over time;
?Absolute values and changes from baseline in CD4+ and CD8+ T cell counts over time;
?Incidence of disease progression (HIV-associated conditions, AIDS and death). |
Criterios secundarios de valoración de la eficacia
? Tiempo hasta la supresión virológica (< 50 copias/ml), hasta la
semana 48;
? Proporción de pacientes con un ARN del VIH-1 en plasma < 50 c/ml en la semana 96;
? Proporción de pacientes con un ARN del VIH-1 en plasma < 400 c/ml en las semanas 48 y 96;
? Valores absolutos y variación con respecto al momento basal del ARN del VIH-1 en plasma a lo largo del tiempo;
? Valores absolutos y variaciones con respecto al momento basal del
recuento de linfocitos CD4+ y CD8+ a lo largo del tiempo;
? Incidencia de progresión de la enfermedad (enfermedades
relacionadas con el VIH, SIDA y muerte). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overtime through Weeks 48 and 96 |
| A lo largo del tiempo en las semanas 48 y 96. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Switzerland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita Último Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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