E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
MET DIAGNOSTIC−POSITIVE NON−SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) |
CANCRO POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE (NSCLC) SQUAMOSO DI STADIO IIIB (PATOLOGIA T4) O IV |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Incurable lung cancer (NSCLC) |
Cancro polmonare non curabile |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10025054 |
E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell stage IIIB |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10025048 |
E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10025055 |
E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell stage IV |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of MetMAb compared with placebo by PFS in all patients and in the subgroup of patients with Met diagnostic–positive tumors in each of two combination treatment cohorts: Cohort 1: MetMAb + bevacizumab + platinum + paclitaxel vs. placebo + bevacizumab + platinum + paclitaxel Cohort 2: MetMAb + platinum + pemetrexed vs. placebo + platinum + pemetrexed |
Valutare l'efficacia di MetMAb rispetto al placebo nei pazienti con NSCLC non squamoso nel trattamento di prima linea, espressa come sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo Sperimentatore nella popolazione (non selezionata) intent-to-treat (ITT) in ciascuna delle due coorti di trattamento combinato: Trattamento Avastin (Coorte 1): MetMAb + bevacizumab + platino + paclitaxel vs. placebo + bevacizumab + platino + paclitaxel Trattamento non Avastin (Coorte 2): MetMAb + platino + pemetrexed vs. placebo + platino + pemetrexed |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of MetMAb compared with placebo, as measured by OS, in each treatment cohort, in all patients and in those who have Met diagnostic–positive NSCLC -To evaluate the efficacy of MetMAb compared with placebo, as measured by overall response rate (ORR), duration of response (DOR), and disease control rate (DCR), in each treatment cohort, in all patients and in those who have Met diagnostic–positive NSCLC • To evaluate the safety and tolerability of MetMAb compared with placebo • To describe the pharmacokinetics (PK) of MetMAb given in combination with bevacizumab, platinum, and paclitaxel or pemetrexed • To evaluate the possible effect of MetMAb on the PK of bevacizumab, platinum, paclitaxel, and pemetrexed • To evaluate potential immune responses against MetMAb |
-valutare l'efficacia di MetMab rispetto a placebo, misurata come OS, in entrambe le coorti di trattamento, sia per la popolazione ITT, sia per quella Met-positiva -valutare la sicurezza e la tollerabilità di MetMab rispetto al placebo -descrivere la farmacocinetica di Metmab in combinazione con Bevacizumab, platine e paclitaxel o pemetrexed -valutare il possibile effetto di MetMab sulla farmacocinetica di Bevacizumab, platino, paclitaxel e pemetrexed -Valutare i livelli nel siero e l'incidenza di ATA rispetto a MetMAb |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Written informed consent • Male or female, 18 years of age or older • ECOG performance status of 0 or 1 • Stage IIIB or Stage IV NSCLC tumors of non-squamous histology (Stage IIIB eligible only if stage T4 disease not amenable to definitive surgery or radiation therapy) • For patients who received prior adjuvant chemotherapy: a treatment free interval of at least 12 months since the last chemotherapy cycle • Adequate tissue for central IHC assay of Met receptor, and EGFR testing if EGFR status is unknown • Adequate hematologic, hepatic, and renal function • Adequate contraception, during the treatment period and for at least 90 days after the last dose of study drug, if applicable. |
-Capacità e volontà di fornire un consenso informato scritto e conformarsi al protocollo dello studio -Sesso maschile o femminile ed età ≥ 18 anni -Stato di performance ECOG 0 o 1 -Tumori NSCLC di istologia non squamosa di Stadio IIIB o IV confermati istologicamente o citologicamente I pazienti con NSCLC di Stadio IIIB sono idonei solo se la loro patologia è classificata come T4 e non può essere curata con chirurgia definitiva o radioterapia. -Per i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante: un intervallo senza chemioterapia di almeno 12 mesi dall'ultimo ciclo -Tessuto adeguato per test immunoistochimico centrale del recettore Met e test EGFR se lo stato EGFR non è noto -Evidenza radiografica della patologia (una patologia misurabile è da preferire, ma non obbligatoria) -Per le donne non in stato di post-menopausa (12 mesi di amenorrea) o non sterili in seguito a intervento chirurgico (assenza di ovaie e/o utero): accordo a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di farmaco dello studio -Per i pazienti di sesso maschile la cui compagna è in pre-menopausa: accordo a utilizzare un metodo contraccettivo a barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di farmaco dello studio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Prior systemic treatment for Stage IIIB or IV non-squamous NSCLC • Mixed NSCLC histology with squamous cell predominance • Prior exposure to experimental treatment targeting either the HGF or Met pathway • Tumors confirmed to have EGFR activating mutations suitable for anti- EGFR therapy • Known central nervous system (CNS) disease, other than stable, treated brain metastasis • History of another malignancy in the previous 3 years, with a diseasefree interval of < 3 years (except for in situ cancer or basal or squamous cell skin cancer) • Serum calcium > ULN (corrected for low serum albumin concentrations) • Uncontrolled diabetes (fasting serum glucose level > 200 mg/dL) • Pregnancy or lactation • Significant history of cardiovascular disease • Serious active infection or other serious underlying medical conditions • Known HIV positivity • Any major surgery, major surgical procedure, open biopsy, open pleurodesis, or significant traumatic injury within 28 days prior to Day 1 of Cycle 1, or an anticipated need for major surgery during the study • Known sensitivity to any component of cisplatin or carboplatin • (Patients with contraindications to bevacizumab or pemetrexed may not be included in those treatment cohorts) |
-Trattamento sistemico precedente per NSCLC non squamoso di Stadio IIIB o IV -Evidenza istologica di NSCLC misto con predominanza del tipo a cellule squamose -Precedente esposizione a trattamento sperimentale mirato a HGF o Met -Pazienti con tumori per i quali è stata confermata la presenza di mutazioni con attivazione di EGFR, idonei alla terapia anti--EGFR (per esempio gefitinib o erlotinib), secondo quanto determinato dallo Sperimentatore -Patologia nota del sistema nervoso centrale (CNS), diversa dalla metastasi cerebrale trattata e stabile (nessuna evidenza di progressione dopo il trattamento e nessuna necessità in atto di assumere desametasone, come stabilito tramite esame clinico e imaging cerebrale post-trattamento [tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI)] alla baseline) -Storia di un'altra malignità nei 3 anni precedenti, con intervallo libero da malattia < 3 anni -Conta granulocitica <1500/mm3; conta piastrinica <100.000/mm3 ed emoglobina <9,0 g/dl nei 7 giorni precedenti l'arruolamento -Tempo di tromboplastina parziale (PTT), rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) > 1,5xil limite superiore di normalità (ULN) (tranne per pazienti che ricevono una terapia anticoagulante) -AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasi alcalina (ALP) >=2,5xULN; (>= 5xULN con metastasi epatiche] -Bilirubina totale >=1,5xULN (tranne per pazienti con diagnosi di malattia di Gilbert). -Calcio nel siero >ULN (corretto per basse concentrazioni dell’albumina sierica) -Creatinina sierica >1,5xULN o clearance della creatinina calcolata (CrCl) <60 ml/min (Cockcroft e Gault) -Diabete incontrollato, come dimostrato da livello di glucosio nel siero a digiuno > 200 mg/dl -Gravidanza o allattamento -Storia significativa di patologia cardiovascolare -Infezione attiva grave -Positività HIV -Aspettativa di vita < 12 settimane -Sensibilità nota a un componente qualsiasi di cisplatino o carboplatino -Importante intervento o procedura di tipo chirurgico, biopsia aperta, pleurodesi aperta o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1 oppure una necessità anticipata di intervento chirurgico importante durante lo studio -Assunzione di un farmaco sperimentale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco dello studio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (PFS) |
Sopravvivenza libera da progressione |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS will be evaluated when 48 investigator-assessed PFS events in patients with Met diagnostic-positive tumors and 96 PFS events in the ITT population have occurred. |
L'analisi di efficacia sarà effettuata quando si saranno manifestati 48 eventi PFS valutati dallo Sperimentatore in pazienti con tumori Met-positivi e 96 eventi PFS nella popolazione ITT. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall survival (OS) • Overall response rate (ORR) • Duration of response (DOR) • Disease control rate (DCR) • Adverse events, including serious AEs • Clinical laboratory results and vital signs • Pharmacokinetics for all components of study treatments |
-sopravvivenza globale -Tasso di risposta globale -durata della risposta -tasso di controllo della malattia -Incidenza, natura e gravità degli eventi avversi, compresi eventi avversi gravi -Variazioni nei risultati delle analisi cliniche di laboratorio e nelle misurazioni dei segni vitali prima e dopo la somministrazione del farmaco sperimentale -misure di esito di farmacocinetica definite come concentrazione ematica di tutti i componenti in studio |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Follow-up for survival will continue until all patients have either died, or are lost to follow-up, or the Sponsor decides to end the trial, whichever occurs first. |
Il followup per la sopravvivenza proseguirà fino a quando tutti i pazienti saranno morti, risulteranno persi al follow-up oppure fino a quando lo Sponsor non deciderà di terminare lo studio, a seconda dell'evento che si verificherà per primo. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability, QoL, Serum levels and incidence of anti-therapeutic |
Tollerabilità, qualità della vita, livelli sierici e incidenza di ATA contro MetMab |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
comb.con Paclitaxel+cisplatino o carboplatino |
COMB WITH PACLITAXEL + CISPLATIN OR CARBOPLATIN |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Colombia |
Israel |
Malaysia |
Mexico |
Philippines |
Taiwan |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The efficacy analysis will occur when 48 investigator-assessed PFS events in patients with Met diagnostic-positive tumors and 96 PFS events in the ITT population have occurred. |
L'analisi di efficacia sarà effettuata quando si saranno manifestati 48 eventi PFS valutati dallo Sperimentatore in pazienti con tumori Met-positivi e 96 eventi PFS nella popolazione ITT |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 26 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 26 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |