E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Diabetes Mellitus, Type 2 |
Diabetes Mellitus tipo 2 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10012601 |
E.1.2 | Term | Diabetes mellitus |
E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate that once-weekly dulaglutide (1.5 mg dose) is noninferior to once-daily liraglutide (1.8 mg dose) as measured by HbA1c at 26 weeks (change from baseline) in patients with type 2 diabetes mellitus who are taking a stable dose of metformin |
El objetivo principal de este estudio es demostrar que la administración semanal de 1,5 mg de dulaglutida no es inferior a la administración diaria de 1,8 mg de liraglutida, de acuerdo con el cambio observado al cabo de 26 semanas en relación con la concentración basal de HbA1c, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que estén recibiendo metformina de forma concomitante. El margen de no inferioridad es del 0,4% |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- If noninferiority is passed, to assess if dulaglutide is superior to liraglutide at 26 weeks (measured by change in HbA1c from baseline).
To compare dulaglutide and liraglutide for:
- Change in body weight & BMI - FPG & fasting plasma glucose 7-point self-monitored plasma glucose profiles - % patients attaining HbA1c <7.0% and ?6.5% -Homeostasis Model Assessment 2 steady?state ?-cell function - Incidence of gastrointestinal AEs, injection site reactions & allergic or hypersensitivity reactions - Reported & adjudicated CV events, ECG parameters, heart rate & blood pressure - Serum calcitonin - Events of adjudicated acute pancreatitis and pancreatic enzymes - Hypoglycemic events - % patients requiring an additional intervention due to severe persistent hyperglycemia; & time to initiation of the additional intervention - Lipid panel
- To evaluate anti-drug antibodies and adverse effect in those patients randomised to dulaglutide |
- En caso de que se demuestra la no inferioridad, se utilizará una estrategia de contención (gatekeeping) seriada, para evaluar la hipótesis de que dulaglutida será superior a liraglutida al cabo de 26 semanas (de acuerdo con el cambio observado respecto al valor basal de HbA1c). Objetivos secundarios adicionales - Comparar el efecto de los tratamientos con dulaglutida y liraglutida al cabo de 26 semanas, en relación con unos parametros (ver protocolo) - Comparar la seguridad de los grupos de tratamiento con dulaglutida y liraglutida al cabo de 26 semanas, en relación con unos criterios de valoración (ver protocolo) - Seguridad relacionada con el sistema inmunitario: evaluación del título de anticuerpos anti-dulaglutida y de los AA en aquellos pacientes que estén aleatorizados a dulaglutida |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Type 2 diabetes (based on WHO diagnostic criteria) - Not optimally controlled on diet and exercise and a dose of metformin that is at least 1500 mg/day and has been at a stable dose for at least 3 months prior to the first study visit - HbA1c value of ?7.0% to ?10.0% - Accept continued treatment with metformin throughout the trial - Men and nonpregnant women aged ?18 years - Stable weight (±5%) ?3 months prior to screening - BMI ?45 kg/m2 |
[1] Presentar diabetes tipo 2 (de acuerdo con los criterios diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud [OMS], anexo 5 al protocolo). [2] Presentar un control insuficiente con los hábitos dietéticos, el ejercicio y una dosis de metformina de al menos 1500 mg/día (deberán haber estado recibiendo una dosis estable al menos durante los 3 meses previos a la visita 1). [3] Presentar un valor de HbA1c ? 7,0% y ? 10,0%, determinado en la visita 1 en un laboratorio central. [4] Estar de acuerdo en continuar el tratamiento con metformina durante el estudio, de conformidad con el protocolo. [5] Ser capaz y estar dispuesto a administrarse inyecciones semanales o inyecciones diarias. [6] Varones o mujeres que no estén embarazadas de edad ? 18 años. [7] Presentar un peso corporal estable (±5%) durante ? 3 meses previos a la visita 1. [8] Presentar un índice de masa corporal (IMC) ? 45 kg/m2. [9] De acuerdo con el criterio del investigador, estar motivado, ser capaz y estar dispuesto a: [a] Determinar los valores de glucosa plasmática. [b] Aprender cómo inyectarse el tratamiento, de acuerdo con el protocolo (las personas con discapacidad visual que no puedan administrarse las inyecciones deberán contar con la asistencia de una persona vidente que haya recibido entrenamiento sobre la administración de dichas inyecciones. Asimismo, las personas con limitaciones físicas que no puedan administrarse las inyecciones deberán contar con la asistencia de una persona que esté entrenada en la administración de las inyecciones del fármaco del estudio). [c] Completar el diario del estudio, según se especifique en el protocolo. [10] Las mujeres en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente, y que se encuentren en el período comprendido entre la menarquía y 1 año después de la menopausia [o, en el caso de mujeres de edad inferior a 50 años, 2 años después de la menopausia), deben: [a] Presentar en la visita 1 un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero. [b] Estar de acuerdo en utilizar, durante el estudio y el mes posterior a la última dosis del fármaco del estudio, un método anticonceptivo fiable (por ejemplo, anticonceptivos orales o Norplant®; un método anticonceptivo de barrera fiable [diafragmas con gel anticonceptivo; capuchones cervicales con gel anticonceptivo; preservativos con espuma anticonceptiva; dispositivos intrauterinos]; pareja que se haya sometido a una vasectomía, o abstinencia). [c] No encontrarse en período de lactancia. [11] Haber proporcionado el consentimiento informado para participar en este estudio, de acuerdo con la regulación local y el Comité Ético (CEIC) del centro del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Have type 1 diabetes mellitus - Have been treated with ANY other antihyperglycemic medications (other than metformin) at the time of the first study visit or within 3 months prior to first study visit - Have used insulin therapy (outside of pregnancy) any time in the past 2 years, except for short-term treatment of acute conditions, & up to a maximum of 4 weeks; any insulin use within 3 months prior to the first study visit - Have been treated with drugs that promote weight loss within 3 months of first study visit - Are receiving chronic (>14 days) systemic glucocorticoid therapy (excluding topical, intraocular, intranasal, or inhaled preparations) or have received such therapy within 4 weeks prior to first study visit - Have had any of the following CV conditions within 2 months prior to the first study visit: acute MI, NYHA Class III or Class IV heart failure, or cerebrovascular accident (stroke) - Have a known clinically significant gastric emptying abnormality (eg, severe diabetic gastroparesis or gastric outlet obstruction) or have undergone gastric bypass (bariatric) surgery or restrictive bariatric surgery (e.g. Lap-Band®) - Have acute or chronic hepatitis, signs & symptoms of any other liver disease, or alanine transaminase (ALT) level ?3 times the upper limit of the reference range - Have history of chronic pancreatitis or acute idiopathic pancreatitis, or were diagnosed with any type of acute pancreatitis - Have a serum creatinine ?1.5 mg/dL (male) or ?1.4 mg/dL (female), or a creatinine clearance <60 mL/minute - Have self or family history of type 2A or type 2B multiple endocrine neoplasia (MEN 2A or 2B) in the absence of known C-cell hyperplasia [see proptocol for further details] - Have self or family history of medullary C-cell hyperplasia, focal hyperplasia, carcinoma (including sporadic, familial or part of MEN 2A or 2B syndrome) - Have a serum calcitonin ?20 pg/mL |
[12] Presentar diabetes mellitus tipo 1. [13] Haber recibido tratamiento con CUALQUIER otro antidiabético (excepto metformina) en la visita 1, o en el transcurso de los 3 meses previos a la visita 1. [14] Haber seguido un tratamiento insulínico (excepto durante el embarazo) durante los 2 últimos años, excepto si se ha administrado un tratamiento durante un corto espacio de tiempo, para una enfermedad aguda. La administración de insulina en el transcurso de los 3 meses previos a la visita 1 constituye un criterio de exclusión. [15] Haber experimentado ? 1 episodios de cetoacidosis o de un estado hiperosmolar/coma. [16] Haber recibido tratamiento con fármacos que promuevan la pérdida de peso, en el transcurso de los 3 meses previos a la visita 1. [17] Estar recibiendo de forma crónica (> 14 días), un tratamiento sistémico con glucocorticoides ?excluidas las preparaciones tópicas, intraoculares, intranasales o inhaladas?, o haber recibido dicho tratamiento en el transcurso de las 4 semanas inmediatamente previas a la visita 1. [18] Haber padecido cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares (CV) en el transcurso de los 2 meses previos a la visita 1: infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca (clase III o clase IV, de acuerdo con los criterios de la NYHA), o accidente cerebrovascular (ictus). [19] Presentar un vaciamiento gástrico anormal, clínicamente significativo haberse sometido a cirugía bariátrica, o a cirugía bariátrica restrictiva. [20] Presentar hepatitis aguda o crónica, signos o síntomas de cualquier otra enfermedad hepática, o una concentración de ALT ? 3 veces el límite superior del intervalo de referencia, de acuerdo con un análisis llevado a cabo en el laboratorio central en la visita 1. No obstante, podrán considerarse idóneos para su inclusión los pacientes con esteatosis hepática no alcohólica. [21] Presentar antecedentes de pancreatitis crónica o pancreatitis aguda idiopática, o haber sido diagnosticado con cualquier tipo de pancreatitis aguda 3 meses previos a la visita 1. [22] Presentar una concentración de creatinina sérica ? 1,5 mg/dl (h) o ? 1,4 mg/dl (m), o un valor de aclaramiento de creatinina < 60 ml/minuto, de acuerdo con un análisis llevado a cabo en el laboratorio central en la visita 1. [23] Presentar, de acuerdo con la opinión del investigador, indicios de una alteración endocrina significativa que no esté controlada. [24] Tener antecedentes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A o 2B, sin presencia de hiperplasia de células c del tiroides (se incluye a los pacientes con antecedentes familiares de MEN 2A o 2B, pero sin antecedentes familiares de mutaciones del RET; la única excepción a este criterio de exclusión serán aquellos pacientes cuyos familiares con MEN 2A o 2B presenten una mutación conocida en el RET pero ellos no presenten dicha mutación en el RET). [25] Tener antecedentes de hiperplasia de células c del tiroides, hiperplasia focal, carcinoma (incluidos las variantes esporádica y familiar del síndrome de NEM 2A o 2B, o los carcinomas que formen parte de un síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B). [26] Presentar una concentración sérica de calcitonina ?20 pg/ml, de acuerdo con un análisis llevado a cabo en el laboratorio central en la visita 1. [27] Mostrar indicios de una alteración autoinmune activa y significativa. [28] Padecer cualquier otra enfermedad no especificada en este apartado, que constituya una contraindicación para el uso de dulaglutida, metformina o liraglutida. [29] Haber recibido un trasplante (se permiten trasplantes de córnea [queratoplastia]). [30] Presentar antecedentes de neoplasia activa o sin tratar, o haber estado en remisión de una neoplasia clínicamente significativa (excepto los carcinomas basocelulares o escamosos de la piel, los carcinomas in situ del cuello uterino o los cánceres de próstata in situ), durante los 5 años previos a la visita 1. [31] Presentar antecedentes de cualquier otra enfermedad (incluidas toxicomanías, alcoholismo o enfermedades psiquiátricas) que, en opinión del invr, impidan que el paciente siga y complete el protocolo. [32] Padecer una enfermedad hematológica que pueda interferir con la medición de la concentración de HbA1c. [33] Ser personal del centro de investigación, directamente relacionado con el estudio, y/o familiares cercanos. [34] Ser empleado de Lilly. [35] Estar actualmente reclutado, o haber abandonado en los 30 días previos un ensayo clínico en el que se administre un fármaco o se utilice un dispositivo en fase de investigación, para una indicación no recogida en la ficha técnica, o estar en la actualidad reclutado en otro tipo de investigación médica que se considere que no es médica o científicamente compatible con este estudio. [36] Haber completado o haber sido retirado previamente de este estudio, o de cualquier ensayo en el que se investigue dulaglutida, después de haber proporcionado el consentimiento informado. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint in this study is change in HbA1c from baseline to 26 weeks |
Cambio de HbA1c desde el inicio a las 26 semanas |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change in HbA1c from baseline to 26 weeks - Change in body weight & BMI - FPG & 7-point self-monitored plasma glucose profiles - % patients attaining HbA1c <7.0% and ?6.5% - Homeostasis Model Assessment 2 steady state ?-cell function (HOMA2-%B) - Incidence of gastrointestinal AEs, injection site reactions, & allergic or hypersensitivity reactions - Reported and adjudicated CV events, ECG parameters, heart rate, & blood pressure - Serum calcitonin - Events of adjudicated acute pancreatitis and pancreatic enzymes - Hypoglycemic events - % patients requiring an additional intervention due to severe persistent hyperglycemia; and time to initiation of the additional intervention - Lipid panel - Anti-drug antibody titer and adverse effect in those patients randomized to dulaglutide |
- Cambios de la HbA1c desde el inicio a 26 semanas. -Cambio en el peso corporal y en el índice de masa corporal (IMC) - Concentración plasmática de glucosa (CPG). - Evaluación de la homeostasis para la función de la célula ? - Incidencia de acontecimientos adversos (AA) gastrointestinales (GI), tanto en su conjunto como por separado; asimismo, incidencia de los AA GI más comunes - Seguridad relacionada con el sistema cardiovascular (CV): - Seguridad relacionada con el páncreas y la glándula tiroides: concentración sérica de calcitonina e incidencia de episodios validados de pancreatitis aguda y enzimas pancreáticas. - Parámetros glucémicos: episodios hipoglucémicos - tasa e incidencia de episodios de hipoglucemia sintomática documentada, hipoglucemia asintomática, hipoglucemia grave, hipoglucemia nocturna, probable hipoglucemia sintomática e hipoglucemia relativa sintomática - Pruebas lipídicas - Incidencia de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Czech Republic |
Germany |
Hungary |
Mexico |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 24 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 24 |